Nutze deine Ausnahmen – Ausreißer nutzen, um den Beginn und das Fortschreiten der Huntington-Krankheit zu verstehen

Forscher wissen seit Langem, dass Patienten mit einer größeren Anzahl von CAG-Wiederholungen in ihrem HK-Gen dazu neigen, motorische Symptome früher zu zeigen als diejenigen mit weniger CAG-Wiederholungen. Diese Beziehung ist jedoch nicht perfekt. Manchmal zeigen HK-Patienten Symptome zu einem drastisch anderen Zeitpunkt als aufgrund der Anzahl der CAG-Wiederholungen allein erwartet, was darauf hindeutet, dass möglicherweise andere genetische oder Umweltfaktoren das Fortschreiten der HK beschleunigen oder verlangsamen. Eine aktuelle Studie legt nahe, dass der Vergleich von Patienten mit den ‚extremsten‘ motorischen Symptomen helfen könnte, genau diese Faktoren aufzudecken.

Bewegungen als Maß

Wie du wahrscheinlich weißt, wird die Huntington-Krankheit (HK) durch eine Mutation in dem Gen verursacht, das Anweisungen zur Herstellung eines Proteins liefert, das verwirrenderweise Huntingtin genannt wird. Ähnlich wie ein Druckfehler in einem Kochbuch liefert ein langer, sich wiederholender Abschnitt von DNA-Buchstaben (C-A-G) im Huntingtin-Gen einen fehlerhaften Satz von Anweisungen für den Aufbau des Huntingtin-Proteins. Letztendlich verändert der Druckfehler die Funktion des Huntingtin-Proteins, und im Laufe der Zeit treten Symptome auf: Schwierigkeiten bei der Regulierung emotionaler Zustände, Störungen der Stimmung, Probleme beim klaren Denken und Bewegungsprobleme.

Von diesen Symptomen erkennen die meisten Menschen die HK an dem Auftreten der Huntington-Chorea, einer Bewegungsstörung, die durch unwillkürliche ‚zuckende‘ oder ‚unruhige‘ Bewegungen gekennzeichnet ist. Tatsächlich nutzen die meisten Kliniker und Forscher das Auftreten motorischer Symptome als eine Art Orientierungspunkt, um das Fortschreiten der Krankheit zu beurteilen und sie in zwei Hauptstadien zu unterteilen – ein prämanifestes Stadium, das vor dem Auftreten motorischer Symptome liegt, und ein manifestes Stadium, das nach dem Auftreten motorischer Symptome beginnt. Ärzte verwenden das Auftreten motorischer Symptome, die ‚eindeutige Anzeichen der HK‘ sind, auch als Kriterium für die klinische Diagnose. Um zu dieser Schlussfolgerung zu gelangen, verwenden Ärzte spezialisierte klinische Skalen als Werkzeuge, um den Schweregrad HK-bezogener Symptome zu beurteilen, wobei die Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS) die gebräuchlichste dieser Skalen ist.

Manche bewegen sich schneller als andere

Es stellt sich heraus, dass es einen gut etablierten Trend gibt, der darauf hindeutet, dass Menschen mit einer größeren Anzahl von CAG-Wiederholungen früher in das manifeste Stadium der HK eintreten und motorische Symptome zeigen werden als diejenigen mit weniger CAG-Wiederholungen.

Obwohl dieser Trend uns eine gute Einschätzung ermöglicht, wann motorische Symptome, die eine manifeste HK anzeigen, auftreten könnten, ist die Beziehung zwischen CAG-Wiederholungen und der Manifestation motorischer Symptome nicht perfekt. Manche Individuen zeigen motorische Symptome viel früher oder viel später, als wir es aufgrund ihrer CAG-Wiederholungen erwarten würden. Deshalb sind viele Wissenschaftler zu der Überzeugung gelangt, dass es andere Faktoren oder ‚Modifikatoren‘ gibt, entweder genetischer Natur oder in der Umgebung eines Individuums (z. B. Arten von Medikamenten, Bildung, Bewegung usw.), die dazu führen, dass das Auftreten und Fortschreiten HK-bezogener Symptome von Person zu Person variiert.

Trotz vieler Arbeiten zu diesen Krankheitsmodifikatoren konnten wir noch nicht genau herausfinden, welche Faktoren vor dem Fortschreiten der Krankheit schützen und welche die Krankheitsentwicklung beschleunigen könnten. Es wäre besonders hilfreich, wenn wir eine große Anzahl von HK-Patienten vergleichen könnten, um zu identifizieren, welche Faktoren am häufigsten sind und welche den größten Einfluss auf das Fortschreiten der HK haben. Diese Idee ist zum Ausgangspunkt für eine Forschergruppe unter der Leitung von Michael Orth an der Universität Ulm in Ulm, Deutschland, geworden.

Die Extreme betrachten

Um herauszufinden, welche Krankheitsmodifikatoren das Fortschreiten der HK beeinflussen, argumentieren Orth und sein Team, dass Forscher die in der HK-Population gefundenen Extreme untersuchen sollten. Mit anderen Worten, wir sollten nach HK-Patienten suchen, deren Fortschreiten weit über oder unter dem Durchschnitt liegt (angesichts dessen, was wir über ihre CAG-Wiederholungen und ihr Alter wissen), und dann nach gemeinsamen Themen suchen, die ihre ‚Extremität‘ erklären könnten. Diese Idee ist gut, und wenn wir letztendlich den/die genauen Grund/Gründe identifizieren können, warum es einer Patientengruppe so gut oder so schlecht geht, können wir diese Informationen nutzen, um Entscheidungen darüber zu treffen, welche Arten von Therapien oder Interventionen wir anderen empfehlen sollten.

Der Beginn der Jagd nach HK-Modifikatoren

Wie genau sollten wir vorgehen, um zu entscheiden, ob eine Person extrem ist oder nicht? Um diese Frage zu beantworten, verwendeten Orth und sein Team eine spezielle statistische Technik namens ‚Regression‘. Regressionstechniken werden verwendet, um eine Art Ergebnis basierend auf seiner Beziehung zu anderen gemessenen Informationen vorherzusagen, zum Beispiel den Beginn motorischer Symptome basierend auf seiner Beziehung zur CAG-Wiederholungslänge. Es ist auch möglich zu beurteilen, wie genau wir Vorhersagen treffen können. Obwohl die Feinheiten dieses Prozesses unseren Rahmen sprengen, gilt als Faustregel: Je mehr Daten wir sammeln, desto genauer werden unsere Vorhersagen sein.

Dank der jahrelangen harten Arbeit der HK-Gemeinschaft konnten Orth und sein Forscherteam VIELE Daten analysieren. Durch die Kombination der Daten aus zwei Beobachtungsstudien, genannt REGISTRY und COHORT, bezogen Orth und sein Team Daten von etwa 10.000 HK-Teilnehmern und 1.300 gesunden Kontrollpersonen ein, was sich auf über 30.000 Besuche summierte!

Aus diesen Studien waren die Maße, an denen Orth und sein Team neben der CAG-Wiederholungslänge besonders interessiert waren, der Gesamt-Motorik-Score (erhoben aus der UHDRS-Skala) und das Alter bei motorischem Beginn (das Alter, das von einem Prüfarzt als erstes Auftreten motorischer Symptome angesehen wurde). Anschließend verwendeten sie statistische Analysen, um ‚extreme Fälle‘ als diejenigen zu definieren, die außerhalb der untersten 2,5 % oder der obersten 2,5 % der Werte jeder Messung lagen.

Diese Informationen liefern Richtlinien, die verwendet werden können, um neue Daten aus zukünftigen Studien entweder als innerhalb der Grenzen liegend oder als ‚extrem‘ zu klassifizieren. Wir wollen den Individuen im ‚Extrembereich‘ besondere Aufmerksamkeit schenken, da Krankheitsmodifikatoren bei ihnen eine stärkere Wirkung haben könnten. Und da die Richtlinien auf einer so starken Datengrundlage aufgebaut sind, können wir zuversichtlich sein, dass sie bei der Identifizierung dieser Individuen für die Aufnahme in zukünftige Studien genau sein werden.

Die Forscher deckten auch einige andere wichtige Erkenntnisse auf. Zum Beispiel setzten HK-Patienten, bei denen ein extrem frühes Alter bei der Diagnose des motorischen Beginns festgestellt wurde, nicht unbedingt fort, später ‚extreme‘ Gesamt-Motorik-Scores zu erzielen, was darauf hindeutet, dass Faktoren, die den Krankheitsbeginn beeinflussen, sich von denen unterscheiden können, die die spätere Schwere beeinflussen.

Die Macht der Zahlen

Obwohl Orth und sein Team die spezifischen Faktoren, die zur Modifizierung des Beginns und Fortschreitens der HK beitragen, noch nicht aufgedeckt haben, haben sie einen starken Rahmen für die Identifizierung und Auswahl der HK-Patienten geschaffen, die uns am ehesten helfen werden, diese zu entdecken. Diese Informationen werden die Grundlage für spannende neue Forschungen bilden, um zu bestimmen, welche Faktoren am erfolgreichsten sind, den Beginn motorischer Symptome bei HK zu verzögern und ihr Fortschreiten zu verlangsamen. Es gibt auch einen unmittelbaren Nutzen: Kliniker, die HK-Patienten behandeln, wissen jetzt, wie man ‚Extreme‘ identifiziert und können nach Umweltfaktoren, wie Medikamenten, suchen, die dafür verantwortlich sein könnten.

Diese Studie ist aufgrund des riesigen Datensatzes, der in sie eingeflossen ist, von großer Bedeutung. HK-Familien sollten stolz auf ihre Beiträge sein und sich freuen, das Wissen aufzubauen, das wir brauchen, um eine Behandlung für HK zu finden.

Mehr erfahren

• Originalmanuskript von Michael Orth und Kollegen, das extreme Fälle beschreibt