Klar denken über die frühesten Symptome von HD und welche Hirnregionen sie steuern

Kognitive Defizite oder Schwierigkeiten, klar zu denken, treten oft schon vor der traditionellen klinischen Diagnose der Huntington-Krankheit (HD) auf. Während viele behaupten, dass die frühesten kognitiven Defizite durch Schäden am Striatum verursacht werden – einer Struktur tief im Gehirn, von der bekannt ist, dass sie bei HD stark betroffen ist –, deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass diese Behauptung möglicherweise ein unvollständiges Bild der weit verbreiteten Veränderungen zeichnet, die im Gehirn von HD-Patienten in den sehr frühen Stadien der Krankheit auftreten.

Die Symptome der Huntington-Krankheit überdenken

Die Huntington-Krankheit (HD) wird am häufigsten durch das Auftreten von Huntington-Chorea erkannt, einer Bewegungsstörung, die durch unwillkürliche „zuckende“ oder „unruhige“ Bewegungen gekennzeichnet ist. Diejenigen, die mit der Krankheit vertraut sind, wissen jedoch, dass motorische Symptome nur ein Teil eines viel größeren Bildes sind; HD-Patienten haben auch Schwierigkeiten mit emotionalen Zuständen und Störungen der Stimmung und des Affekts. Im Laufe der Zeit haben sie auch immer größere Schwierigkeiten, klar zu denken.
Diese „kognitiven Defizite“ können dem Auftreten von motorischen Symptomen um bis zu 20 Jahre vorausgehen, treten jedoch am häufigsten in den 10 Jahren vor der klinischen Diagnose der Krankheit auf. HD-Patienten und ihre Familien beschreiben kognitive Defizite als den schwierigsten Aspekt der Krankheit, der zu überwinden ist, und halten sie für belastender als motorische Symptome insgesamt. Angesichts dieser Umstände ist es wichtig, dass die kognitiven Defizite bei HD von Forschern gebührend berücksichtigt werden, wenn wir neue Behandlungen entwickeln wollen, um diese Symptome zu verbessern.

Kognition und die Hirnstrukturen, die sie steuern

Der Begriff „Kognition“ kann etwas überwältigend sein, wenn man nur die schiere Anzahl der mentalen Prozesse betrachtet, die er beschreibt. Einfach ausgedrückt ist Kognition die Fähigkeit einer Person zu denken. Bei HD können „kognitive Defizite“ Schwierigkeiten mit allem beschreiben, vom Lernen und Behalten neuer Informationen über die Bewältigung der Aktivitäten des täglichen Lebens bis hin zum Kommunizieren, Treffen von Entscheidungen oder Erinnern von Dingen.

Größtenteils behaupten Forscher, die die Kognition bei HD-Patienten untersuchen, dass die frühesten Defizite auf Schäden im Striatum zurückzuführen sind – einer Struktur, die tief im Gehirn liegt. Das Striatum ist eine der frühesten und am stärksten betroffenen Hirnstrukturen bei HD, und viele der Probleme, die vor dem Auftreten von motorischen Symptomen auftreten (bekannt als das präsymptomatische Stadium von HD), hängen bekanntermaßen von seiner Funktion ab. Dazu können Schwierigkeiten beim Denken, Planen und Aufrechterhalten der Aufmerksamkeit sowie Defizite beim „prozeduralen Lernen“ gehören, dem Prozess, der es uns ermöglicht, Routineaufgaben zu erledigen, ohne viel darüber nachzudenken, wie das Binden unserer Schuhe, das Zähneputzen oder das Autofahren.

Im Laufe der Zeit, wenn die HD fortschreitet und motorische Symptome auftreten (bekannt als das manifeste Stadium von HD), werden umfassendere Defizite beim Lernen und Abrufen von Gedächtnisinhalten spürbar. Viele Forscher glauben, dass diese Probleme durch anhaltende Schäden im Striatum sowie durch die allmähliche Ausbreitung der Neurodegeneration (wenn auch in geringerem Umfang) auf andere Strukturen im Gehirn verursacht werden, einschließlich des Hippocampus, einer Region, von der bekannt ist, dass sie für Lernen, Gedächtnis und räumliche Navigation wichtig ist.

Dies ist eine vernünftige Annahme, da Schäden am Hippocampus bei HD-Patienten im Allgemeinen sehr gering sind im Vergleich zum Striatum. Bisher schienen hippocampusbezogene kognitive Prozesse wie das räumliche Gedächtnis bei HD-Patienten erst in späteren Krankheitsstadien problematisch zu sein. Aber Hinweise aus Tiermodellen sagen uns, dass Hippocampus-Schäden früher auftreten können, als wir denken. Hippocampus-Defizite bei Mäusen werden durch einen Test namens Morris-Wasserlabyrinth gemessen. Natürlich sind Mäuse eine Sache, aber diese Beziehung ist bei HD-Patienten schwieriger zu untersuchen.

Um zu fragen, ob und wann Schäden am Hippocampus Symptome bei HD-Patienten verursachen, ließ sich eine Gruppe von Forschern unter der Leitung von Dr. Roger Barker von der Cambridge University vom Morris-Wasserlabyrinth inspirieren. In ihrer Studie teilten Barker und seine Kollegen ihre Teilnehmer in drei Gruppen ein: präsymptomatische HD-Patienten, frühsymptomatische HD-Patienten und Menschen ohne HD, und stellten ihr räumliches Gedächtnis auf die Probe.

Multiple Gedächtnissysteme und das Morris-Wasserlabyrinth

Stellen Sie sich vor, Sie sind in eine brandneue Stadt gezogen, die sehr einzigartige und visuell unverwechselbare Wahrzeichen enthält, die in jeder Himmelsrichtung liegen: ein Ozean im Westen, ein hoher Wolkenkratzer im Norden, ein Berg im Osten und ein Wald im Süden.
Stellen Sie sich nun vor, Sie haben eine brandneue Wohnung am südlichen Ende der Stadt gemietet und sind dabei, einen neuen Job zu beginnen, der sich im nordöstlichen Teil der Stadt befindet. Die ersten Male, wenn Sie in diesem neuen, unbekannten Ort zur Arbeit aufbrechen, werden Sie wahrscheinlich die Wahrzeichen nutzen, um sich auf dem Weg zu orientieren. Sie stellen möglicherweise fest, dass Sie sich in Richtung des Wolkenkratzers für drei Blocks bewegen müssen, dann rechts abbiegen und sich in Richtung der Berge für zwei weitere Blocks bewegen müssen, um dorthin zu gelangen.

Im Laufe der Zeit und wenn Sie jeden Tag zur Arbeit fahren, wird die Route, die Sie fahren, Teil Ihres „Muskelgedächtnisses“ und Sie müssen sich immer weniger auf die visuellen Wahrzeichen verlassen, um sich zu orientieren. Selbst wenn die Wahrzeichen nicht mehr zu sehen wären, könnten Sie dennoch erfolgreich zur Arbeit fahren – alles, was Sie tun müssen, ist, ein paar Blocks nach Norden und ein paar Blocks nach Osten relativ zu Ihrer Wohnung zu fahren, um am richtigen Ort anzukommen. Wie wir bereits erwähnt haben, wird dies als prozedurales Gedächtnis bezeichnet, von dem wir wissen, dass es aufgrund von Schäden im Striatum sehr früh im Verlauf der HD beeinträchtigt ist.

Stellen Sie sich nun vor, dass ein Schädlingsbefall Sie aus Ihrer Wohnung vertrieben hat, sodass Sie für ein paar Tage bei Freunden übernachten müssen, während die Dinge geklärt werden. Sie haben drei Freunde, die sich bereit erklärt haben, Sie für eine Nacht aufzunehmen, und jeder Freund wohnt auf einer gegenüberliegenden Seite der Stadt. Wenn Sie von den Wohnungen Ihrer Freunde zur Arbeit aufbrechen, funktioniert die „prozedurale“ Strategie, auf die Sie sich beim Verlassen Ihrer eigenen Wohnung verlassen haben, nicht mehr, weil Sie von einem unbekannten Ort aus starten – die üblichen drei Blocks nach Norden und zwei Blocks nach Osten bringen Sie von der Arbeit weg, anstatt darauf zuzugehen. Stattdessen sind Sie gezwungen, sich wieder auf die Wahrzeichen zu verlassen, aber Sie wissen, dass Sie, solange Sie sich zu einem Ort irgendwo zwischen dem Wolkenkratzer und den Bergen bewegen, irgendwann am richtigen Ort ankommen werden.

Dies wird als räumliches Gedächtnis bezeichnet, und wir wissen, dass es vom Hippocampus abhängt, weil Menschen mit Schäden in dieser Hirnstruktur Schwierigkeiten mit dieser Art von Aufgabe haben, während sie bei Messungen des prozeduralen Lernens relativ gut abschneiden. Es ist auch die Grundlage für das Morris-Wasserlabyrinth-Experiment, das wir oft verwenden, um Hippocampus-Defizite bei Nagetieren zu messen. Im Morris-Wasserlabyrinth werden Tiere über eine Reihe von Versuchen trainiert, eine Fluchtplattform zu finden, die sich an einer konstanten Stelle in einem Wasserbecken befindet. Ratten oder Mäuse werden an zufälligen Stellen in das Labyrinth gesetzt und müssen visuelle Wahrzeichen im Raum verwenden, um sich zu merken, wo sich die Fluchtplattform befindet. Als es um HD-Patienten ging, erstellten Dr. Barker und seine Kollegen eine digitale Version des Labyrinths, in der die Teilnehmer trainiert wurden, mit einem Computermonitor und einem Videospiel-Joystick zur versteckten Plattform zu „schwimmen“.

Wie Sie vielleicht erwarten, waren diejenigen, denen es am schwersten fiel, den Standort der Fluchtplattform zu lernen, die frühmanifesten HD-Patienten. Sie hatten auch die größten Schwierigkeiten mit dem „Sondierungsversuch“, der auf clevere Weise die Abruffähigkeit misst, indem er die Fluchtplattform ganz herausnimmt und die Zeit misst, die die Teilnehmer dort verbringen, wo sich die Plattform befinden sollte. Dies bedeutet, dass selbst in den frühesten Stadien der manifesten HD, wenn motorische Symptome erst beginnen aufzutreten, es möglich ist, verräterische Anzeichen von Schäden am Hippocampus zu messen.

Obwohl das virtuelle Wasserlabyrinth wahrscheinlich die unterhaltsamste Aufgabe war, überprüften Barker und sein Team ihre Ergebnisse mit einer Reihe anderer Tests, um sicherzustellen, dass die hippocampusbezogenen Unterschiede, die sie sahen, nicht auf andere Dinge wie verminderte Motivation oder motorische Fähigkeiten zurückzuführen waren.

Das größere Bild der HD-Symptome erfassen

Die Ergebnisse von Dr. Barker und seinem Team können zu einer wachsenden Anzahl von Beweisen hinzugefügt werden, dass HD-Symptome durch Veränderungen im gesamten Gehirn und Körper verursacht werden, nicht nur im Striatum. Obwohl festgestellt wurde, dass der Hippocampus weniger Schaden nimmt als das Striatum, kann Hippocampus-Schaden in größerem Umfang zu HDs Fortschreiten beitragen und früher auftreten als ursprünglich angenommen. Dies bedeutet, dass Forscher möglicherweise mehr zu tun haben als nur das Striatum, wenn sie Behandlungen finden wollen, die die kognitiven Symptome verbessern, mit denen so viele HD-Patienten zu kämpfen haben. Und jetzt wissen sie, wo sie suchen müssen.

Mehr erfahren

• Hippocampus-Dysfunktion definiert den Krankheitsbeginn bei der Huntington-Krankheit (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)