Ein wiederverwendetes Medikament gibt uns neue Einblicke in die HD
Ein bestehendes Medikament könnte HD-Gehirnzellen einen Schub geben – aber es sind möglicherweise weitere Tests erforderlich, bevor es wieder in der Klinik eingesetzt werden kann
Forscher haben eine Verbindung zwischen HD und einem energie-regulierenden Protein namens PPAR-delta gefunden. PPAR-delta mit einem bestehenden Medikament zu stärken, wirkte schützend in HD-Zellen und Mäusen, aber wir müssen es wahrscheinlich weiter erforschen und testen, bevor es in der HD-Klinik eingesetzt werden kann.
Therapien neu nutzen
Manchmal erweist sich ein vielversprechendes neues Medikament als sicher für den Einsatz beim Menschen, aber nicht als nützlich zur Behandlung der Krankheit, für die es entwickelt wurde. In diesem Fall können Wissenschaftler es zurück ins Labor bringen und neue Tests an Zellen und Mäusen durchführen, um seine Funktion besser zu verstehen. Letztendlich könnte dieses Wissen dazu führen, dass ein sicheres Medikament für die Behandlung einer anderen Krankheit neu eingesetzt wird.
Kürzlich wurde ein sicheres, aber zurückgestelltes Diabetes-Medikament in Experimenten im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit untersucht. Das Medikament wirkt auf ein Protein, das in den meisten Zelltypen vorkommt und
Diese neue HD-Forschung bestätigt, wie wichtig PPAR-delta für die Versorgung gesunder Gehirnzellen ist – und zeigt, dass die HD-Mutation die Funktion von PPAR-delta beeinträchtigen kann. In HD-Zellen und Mäusen führte die Verwendung eines Medikaments, um PPAR-delta einen „Schub“ zu geben, zu gesünderen Zellen und Verhaltensverbesserungen. Das ist aufregend, aber es sind wahrscheinlich weitere Tests erforderlich, bevor es an HD-Patienten getestet werden kann.
PPAR-delta ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor
HD-Wissenschaftler interessierten sich für PPAR-delta, weil es ein Protein mit einer wichtigen Managementaufgabe in Zellen ist. Wie Personal in einem großen Unternehmen arbeitet jedes Protein in einer Zelle innerhalb einer feinen Hierarchie der Koordination und Kontrolle.
Einige Proteine begleiten und überwachen andere in kleinen Gruppen, andere überwachen diese Aufseher und werden wiederum von Bereichsleitern und bis hin zum CEO geleitet. Zellen haben zwar keinen CEO, aber die höheren Instanzen halten die Schlüssel zum Zellkern, dem Kontrollzentrum der Zelle, wo die DNA gespeichert ist.
„Interessanterweise ähnelten die Anatomie und das Verhalten von Mäusen ohne PPAR-delta im Striatum denen von HD-Mäusen – sie hatten Striatumschäden und Schwierigkeiten bei Bewegungs- und kognitiven Aufgaben. Es ist also eine schlechte Nachricht, wenn weniger PPAR-delta im Striatum vorhanden ist, und die Folgen dieses Verlusts ähneln ein wenig der Maus-HD.“
PPAR-delta ist ein interessantes Ziel für die HD-Forschung, weil es zu diesen höheren Instanzen gehört: ein Protein, das als Transkriptionsfaktor bezeichnet wird. Diese Proteine initiieren und koordinieren den Prozess, den genetischen DNA-„Bauplan“ in ein funktionierendes Protein umzuwandeln, und entscheiden effektiv, welche Proteine gebaut werden müssen, um die Zelle reibungslos am Laufen zu halten.
Wenn ein Protein wie PPAR-delta im Zentrum der Wirkung vieler anderer Elemente in einer funktionierenden Zelle steht, wird es manchmal als „Hauptregulator“ bezeichnet. Aufgrund seiner Schlüsselposition bei der Koordination der Zellgesundheit könnte ein Transkriptionsfaktor mit einer starken Verbindung zur HD ein gutes Potenzial als Medikamentenziel haben.
PPAR-delta und HD in der Petrischale
Eine Gruppe von Wissenschaftlern an der University of California San Diego unter der Leitung von Albert La Spada untersucht seit vielen Jahren die Rolle von Transkriptionsfaktoren bei HD. Für ihre jüngste Veröffentlichung testeten sie viele Transkriptionsfaktoren, um zu sehen, welche typischerweise physikalisch mit dem Huntingtin-Protein interagieren, und PPAR-delta war einer davon. Aber warum sich darauf konzentrieren?
PPAR-delta ist für einen Bereich von Operationen zuständig, die Mitochondrien, die Energiekraftwerke der Zelle, aufbauen und erhalten. Gehirnzellen haben einen hohen Stoffwechsel, daher benötigen sie viel Energie zum Überleben. Zellen in einem Teil des Gehirns, dem Striatum, die bei HD zuerst und am stärksten betroffen sind, sind besonders anfällig für Probleme mit Mitochondrien, daher könnte PPAR-delta dort besonders wichtig sein.
Bildnachweis: Protein Data Bank
La Spadas Team experimentierte mit Proteinen und Zellen in der Petrischale, um zu zeigen, dass das Huntingtin-Protein und PPAR-delta direkt aneinander haften, ein guter Hinweis darauf, dass sie in Zellen zusammenarbeiten könnten. Wichtig ist, dass sie auch feststellten, dass die HD-Mutation zu niedrigeren PPAR-delta-Spiegeln führt und dass dies die Aufrechterhaltung der Mitochondrien stört, was zu Zellschäden und -tod beiträgt.
Die Forscher konnten die geschädigten HD-Neuronen (immer noch in der Petrischale) korrigieren, indem sie sie mit einem PPAR-delta-Agonisten behandelten – einem Medikament, das die Wirkung von PPAR-delta „ankurbelt“ und es effektiver bei der Energieregulierung macht. Dieses Medikament, KD3010 genannt, wurde von einem inzwischen aufgelösten Biotech-Unternehmen als Diabetes-Behandlung entwickelt. Als KD3010 an HD-Zellen in der Petrischale verabreicht wurde, schien es die Mitochondrien gut vor den durch HD verursachten Schäden zu schützen.
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Die Forschungsgruppe aus San Diego führte mehrere Experimente an Zellen und Mäusen durch, um zu zeigen, dass PPAR-delta wichtig für Mitochondrien und essentiell für die Gehirngesundheit ist. Das ist an sich ein wichtiger Beitrag, aber sie wollten die Verbindung zwischen PPAR-delta und HD genauer untersuchen.
Um dies zu untersuchen, verwendeten sie eine genetische Technik, um PPAR-delta nur aus den Zellen im Striatum zu entfernen, jenen, die bei HD am anfälligsten für Schäden sind. Mit anderen Worten: Kann das Geschäft der Zelle noch funktionieren, wenn ein wichtiger Direktor kündigt? Und wie wirkt sich das auf den gesamten Organismus aus?
„Nichtsdestotrotz, wenn KD3010 weiteren Experimenten standhält, wäre es viel einfacher, es für HD in die Klinik zu bringen, weil wir bereits wissen, dass es für den Menschen sicher ist.“
Interessanterweise ähnelten die Anatomie und das Verhalten von Mäusen ohne PPAR-delta im Striatum denen von HD-Mäusen – sie hatten Striatumschäden und Schwierigkeiten bei Bewegungs- und kognitiven Aufgaben. Es ist also eine schlechte Nachricht, wenn weniger PPAR-delta im Striatum vorhanden ist, und die Folgen dieses Verlusts ähneln ein wenig der Maus-HD. Dies unterstützt die Annahme, dass der Verlust einiger Funktionen von PPAR-delta zur HD beitragen könnte und die Stärkung von PPAR-delta eine gute Strategie für HD sein könnte.
Der nächste Schritt war, das PPAR-delta-verstärkende Medikament KD3010 an HD-Mäusen zu testen, um zu sehen, ob es dem HD-Gehirn einen Schub geben könnte. Bei mit KD3010 behandelten Mäusen sahen die Forscher gesündere Neuronen im Striatum, leichte Verbesserungen im Bewegungsverhalten, und die Mäuse hatten eine etwas längere Lebensspanne.
Potenzial für die Klinik – möglicherweise
PPAR-delta und sein Agonist KD3010 haben in letzter Zeit für Schlagzeilen gesorgt, weil es aufregend ist, wenn ein sicheres Medikament vielversprechende Ergebnisse in Zellen und Mäusen zeigt. Doch der Hype um eine mögliche klinische Studie in ein paar Jahren sollte mit Vorsicht betrachtet werden. Obwohl diese Forschung unser Verständnis dessen, was PPAR-delta im Gehirn tut, erheblich vorangebracht hat, muss die Verbindung zur HD bestätigt werden, bevor wir mit dem Testen von KD3010 an Menschen mit der Mutation beginnen.
Aus dieser jüngsten Arbeit wissen wir Folgendes. Erstens ist PPAR-delta definitiv wichtig für ein funktionierendes Gehirn und interagiert direkt mit dem Huntingtin-Protein. Zweitens wissen wir, dass mutiertes Huntingtin PPAR-delta beeinträchtigt, sodass es seine wichtige Funktion nicht korrekt ausführen kann. Drittens kann die Erhöhung von PPAR-delta in HD-Zellen diese und die Gesundheit ihrer Mitochondrien schützen.
Was die Verwendung von KD3010 als Behandlung in naher Zukunft betrifft, gibt es jedoch einige Einschränkungen zu beachten. Die Forscher testeten das Medikament nur an einem Typ von HD-Mausmodell und sahen relativ milde Verbesserungen im Verhalten. Obwohl diese Arbeit einige wichtige Verbindungen zwischen PPAR-delta und dem Huntingtin-Protein aufzeigte, ist es möglicherweise nicht sinnvoll, mit dem Testen eines Verstärkermedikaments am Menschen zu beginnen, bevor wir stärkere Beweise dafür haben, dass es als Behandlung in verschiedenen Arten von HD-Tiermodellen wirksam ist.
Dies ist auch eines der ersten Male, dass die Rolle von PPAR-delta im Gehirn, für irgendeine Krankheit, erforscht wurde. Bevor wir ihm einen pharmazeutischen Schub für eine Gehirnkrankheit geben, wird es entscheidend sein, seine wichtige koordinierende Rolle in Zellen im gesamten Körper besser zu verstehen, einschließlich welche anderen Proteine und Signalwege es leiten und steuern könnte.
Nichtsdestotrotz, wenn KD3010 weiteren Experimenten standhält, wäre es viel einfacher, es für HD in die Klinik zu bringen, weil wir bereits wissen, dass es für den Menschen sicher ist. In der Zwischenzeit wird die Erforschung der für HD relevanten Hauptregulatorproteine weiterhin die Entdeckung innovativer Behandlungen fördern – sowohl neuer als auch alter.
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