mTORC1 bringt die Waage bei Huntington-Mäusen zum Kippen
Die Waage auf mTORC1 abwägen: Ein mögliches neues Ziel für HD-Therapeutika?
Was passiert, wenn ein Teil in einer Maschine defekt ist? Man repariert es! Eine neue Studie zeigt, dass die Erhöhung der Aktivität eines wichtigen Maschinenteils namens „mTORC1“ in einem Mausmodell der Huntington-Krankheit zu einer Verbesserung der motorischen Probleme und Gehirnanomalien führt, die mit der Krankheit verbunden sind. Diese kürzlich veröffentlichten Ergebnisse könnten Wissenschaftlern ein neues Ziel für die therapeutische Entwicklung bei HD bieten.
Auf der Suche nach neuen Zielen
Jeder Mensch hat zwei Kopien eines Gens, das Wissenschaftler „Huntingtin“ nennen, und Menschen mit der Huntington-Krankheit haben (mindestens) eine mutierte Kopie dieses Gens entweder von ihrer Mutter oder ihrem Vater geerbt. Es wird nicht angenommen, dass das Gen selbst schädlich ist, sondern vielmehr das, was Zellen damit machen. Im Allgemeinen verwenden Zellen Gene als Anweisungen, um den Aufbau kleiner Maschinen, sogenannter Proteine, zu steuern.
Wie das Gen wird auch das daraus hergestellte Protein als „Huntingtin“ bezeichnet, was etwas verwirrend sein kann. Das mutierte Huntingtin-Protein reichert sich mit der Zeit an und schädigt insbesondere eine Gehirnregion, die als Striatum bezeichnet wird. Innerhalb der Zellen dieser wichtigen Gehirnregion kann das mutierte Huntingtin-Protein viele andere wichtige Maschinenteile beeinträchtigen, die beeinflussen, wie eine Zelle wächst und überlebt.
Es wird angenommen, dass Fehlfunktionen bei der Arbeit dieser kleinen Maschinen, die durch mutiertes Huntingtin verursacht werden, der Krankheit zugrunde liegen. Aus diesem Grund konzentrieren viele Forscher ihre Studien auf die Suche nach den defekten Zahnrädern in Zellen mit mutiertem Huntingtin. Welche Veränderungen können beobachtet werden, wenn mutiertes Huntington vorhanden ist? Wenn wir diese Veränderungen beheben, führt dies zu Verbesserungen der HD-Symptome?
Eines dieser Ziele wurde kürzlich von einem Wissenschaftlerteam unter der Leitung von Dr. Beverley Davidson an der University of Iowa untersucht. Die Forschungsgruppe konzentrierte sich auf eine kleine Maschine namens „Mammalian Target of Rapamycin Complex 1“ oder mTORC1.
mTORC – Was?
Was genau ist nun dieses mTORC1? Damit Zellen wachsen, sich teilen und überleben können, müssen sie sicherstellen, dass sie ihre Ressourcen sorgfältig und richtig einsetzen. Wenn es viel Nahrung gibt, können die Zellen gerne Energie verbrauchen. Andererseits müssen die Zellen in Zeiten knapper Ressourcen viel sparsamer sein und ihre Energie sparen.
„Als die mTORC1-Aktivität in den HD-Mäusen wiederhergestellt wurde, erholten sich die Gehirnbereiche, die zu schrumpfen und zu degenerieren begonnen hatten. Die Behandlung wirkte sich auch positiv auf das Bewegungsverhalten aus.“
Dieses Gleichgewicht zwischen dem Verwenden und Sparen von Ressourcen ist der Punkt, an dem mTORC1 ins Spiel kommt. Es sitzt inmitten eines komplexen Maschinensatzes, der in jeder Zelle vorhanden ist, und stellt ständig sicher, dass die verbrauchte Energiemenge mit der eingehenden Energiemenge übereinstimmt. In gewisser Weise ist die von mTORC1 gesteuerte Maschinerie so etwas wie der Banker der Zelle, der dafür sorgt, dass die Bücher ausgeglichen sind.
Eine defekte Maschine
Frühere Arbeiten anderer Wissenschaftler hatten Veränderungen in diesem Energieausgleichspfad bei HD impliziert. Um mehr Informationen darüber zu erhalten, warum dies geschah, untersuchte Davidsons Team zunächst die Gehirne von HD-Patienten und Mausmodellen der Krankheit. Sie fanden Beweise dafür, dass die Aktivität des von mTORC1 gesteuerten Netzwerks in den anfälligen Teilen des Gehirns bei HD stark reduziert war.
Als Nächstes verwendeten sie Viren, um ein starkes „Ein“-Signal an das Ressourcenkontrollnetzwerk in den Gehirnen von HD-Mäusen zu senden und die Aktivität von mTORC1 künstlich zu steigern. Als sie dies taten, konnten sie Veränderungen messen, die ihnen zeigten, dass ihr Vorstoß funktioniert hatte – das System funktionierte eher so, wie es in den Gehirnen normaler, nicht-HD-Mäuse funktionierte.
Als die mTORC1-Aktivität in den HD-Mäusen wiederhergestellt wurde, erholten sich die Gehirnbereiche, die zu schrumpfen und zu degenerieren begonnen hatten. Die Behandlung wirkte sich auch positiv auf das Bewegungsverhalten aus, z. B. auf die Fähigkeit, auf einem rotierenden Stab zu laufen (eine Aufgabe, die HD-Mäuse nicht gut bewältigen). Viele andere Probleme, die häufig bei HD-Mäusen auftreten, wurden verbessert, darunter eine erhöhte zelluläre Energieproduktion.
Davidsons Team fand auch heraus, dass andere Signalwege in der Zelle, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie bei HD defekt sind, durch diese Behandlung verbessert wurden. Einer dieser wichtigen Signalwege wird Autophagie genannt und ist im Grunde der biologische „Müll“-Beseitigungsprozess eines Organismus. Dies ist besonders wichtig, da dieser Autophagie-Signalweg den Zellen helfen kann, mutiertes Huntingtin selbst zu beseitigen, was erklären könnte, woher all diese Vorteile stammen.
Interessanterweise hatten frühere Arbeiten genau das gegenteilige Ergebnis vorhergesagt – dass die Erhöhung der Aktivität von mTORC1 zu einer Verringerung der Autophagie führen würde. Warum genau das gegenteilige Ergebnis in HD-Gehirnen beobachtet wurde, ist ein Rätsel, das wahrscheinlich neue Aspekte der Funktionsweise von Zellen enthüllen wird.
Erfreulicherweise wurden einige der Vorteile einer Erhöhung der mTORC1-Aktivität sogar dann beobachtet, wenn Mäuse behandelt wurden, nachdem sie bereits erkrankt waren. Diese Ergebnisse sind wichtig, weil sie zeigen, dass Gehirnzellen auch nach Ausbruch der Krankheit auf eine Behandlung reagieren können.
Balanceakt
Obwohl diese Arbeit eine sehr aufregende Wissenschaft ist, ist es wichtig zu beachten, dass die Aktivitäten dieser Systeme in einem sehr empfindlichen Gleichgewicht liegen. Eine frühere Studie über mTORC1 in den Muskeln von HD-Mäusen ergab eine erhöhte Aktivierung. Sie haben richtig gehört – das sind gegensätzliche Ergebnisse.
„All diese Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Wechselwirkung zwischen mTORC1 und Huntingtin in einem empfindlichen Gleichgewicht liegen könnte und dass die Reparatur oder Wiederherstellung dieses Signalwegs auf genau dem richtigen Niveau erfolgen muss, um weiteren Schaden zu vermeiden.“
Wenn dies auch bei Menschen mit HD der Fall ist, könnte es sehr schwierig sein, einen Weg zu finden, die Aktivitätsniveaus von mTORC1 in verschiedenen Geweben auf unterschiedliche Weise zu verändern. Klar ist jedoch, dass die Ergebnisse von Dr. Davidson darauf hindeuten, dass der mTORC1-Signalweg im Gehirn bei HD beeinträchtigt ist und dass die Verbesserung der Funktionsweise des Signalwegs eine schützende Wirkung hat.
All diese Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Wechselwirkung zwischen mTORC1 und Huntingtin in einem empfindlichen Gleichgewicht liegt und dass die Reparatur oder Wiederherstellung dieses Signalwegs auf genau dem richtigen Niveau erfolgen muss, um weiteren Schaden zu vermeiden. Es ist ein „Goldlöckchen-Effekt“, bei dem die mTORC1-Werte genau richtig sein müssen – entweder zu viel oder zu wenig ist schädlich!
Die Waage kippen
Es sind noch viele Arbeiten erforderlich, um diese aufregenden wissenschaftlichen Erkenntnisse in eine Therapie umzusetzen. Ein großes Problem ist, wie kompliziert diese Systeme und Ziele für Wissenschaftler zu untersuchen sind. Beispielsweise weisen andere neurologische Erkrankungen wie das Fragile-X-Syndrom und Autismus beide eine überaktive mTORC1-Aktivität auf, während mTORC1 bei ALS und HD reduziert ist.
Diese aufregende neue Wissenschaft erinnert uns auch daran, dass wir oft dann die interessantesten Dinge lernen, wenn wir unerwartete Ergebnisse erhalten. Die Beantwortung der neuen Fragen, die durch diese Studie aufgeworfen werden, könnte neue Wege für die Entwicklung neuartiger Therapien für HD eröffnen.
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