Neue Ergebnisse rücken BDNF-Therapien in den Fokus

Zellen im Gehirn sind auf die Unterstützung anderer angewiesen, um am Leben zu bleiben. Nährstoffe, die als trophische Faktoren bezeichnet werden, wirken wie Hirndünger und halten benachbarte Gehirnzellen gesund. Es wird seit langem vermutet, dass dieser Prozess bei HD schief läuft, und aufregende neue Mausforschungen zeichnen ein sehr klares Bild davon, was genau passiert.

Hirnnahrung

Spezifische Gehirnzellen, sogenannte Neuronen, funktionieren, indem sie sich gegenseitig Nachrichten senden und diese Nachrichten verwenden, um Berechnungen anzustellen. Jede Aktivität im Tierreich, vom Wurm, der durch den Schlamm kriecht, bis zum Menschen, der ein Gedicht schreibt, hängt davon ab, dass diese Zellen miteinander kommunizieren. An den Verbindungen zwischen Neuronen, den sogenannten Synapsen, fließen chemische Botschaften schnell von sendenden zu empfangenden Zellen.

Die chemischen Botschaften, die zwischen Neuronen gesendet werden, werden normalerweise als Neurotransmitter bezeichnet – sie liegen der Millisekunde-zu-Millisekunde-Kommunikation zugrunde, die im Gehirn stattfindet. Überlagert auf diesem Geplapper von Neurotransmittern sind andere chemische Botschaften, die von einer Zelle gesendet und von einer anderen empfangen werden. Ähnlich wie ein einzelnes Kabel von Ihrem Kabelanbieter mehrere Kanäle übertragen kann, findet über die Synapsen zwischen Neuronen mehr als eine Art von Kommunikation statt.

Einer dieser alternativen Kanäle überträgt Signale, die Wissenschaftler als neurotrophe Faktoren bezeichnen. Dies sind große, komplexe Chemikalien, die, anders als die Neurotransmitter, die die reguläre Gehirnzellkommunikation vermitteln, so ziemlich nur eines sagen: „Bleib am Leben!“

Das scheint ein bisschen seltsam – warum sollten Gehirnzellen jemals sterben wollen? Tatsächlich ist eines der seltsamsten Dinge am menschlichen Gehirn, dass etwa die Hälfte der Zellen, die jemals in Ihrem Gehirn geboren wurden, stirbt, bevor Sie das Erwachsenenalter erreichen. Das scheint verschwenderisch, aber es ist ein Prozess, der von der Evolution ausgewählt wurde, um unsere Gehirne voller gesunder, gut vernetzter Neuronen zu halten.

Sogar im erwachsenen Gehirn stirbt eine von ihren Nachbarn getrennte Zelle einfach ab. Eine der wichtigsten Möglichkeiten, wie unser Gehirn diesen Prozess steuert, besteht darin, Gehirnzellen so zu programmieren, dass sie nach den großen Chemikalien „süchtig“ werden, die an Synapsen zusammen mit den normalen Neurotransmittern freigesetzt werden. Da es ihre Aufgabe ist, Neuronen gesund zu erhalten, bezeichnen Wissenschaftler diese kritischen Chemikalien als neuro-trophe Faktoren (-trophe ist griechisch für „nähren“ oder „füttern“).

Als Ergebnis dieses scheinbar seltsamen Designs sind unsere Gehirne ein ständig brodelnder Eintopf aus neurotrophen Faktoren, wobei jedes Neuron ständig seine Nachbarn anschreit: „Hey! Bleib am Leben!

Es gibt eine große Anzahl neurotropher Faktoren mit einer verwirrenden Buchstabenkombination von Akronymen, um sie zu identifizieren (BDNF, GDNF, CNTF, TNF, TGF usw.). Einer dieser Faktoren, der als „Brain-Derived Neurotrophic Factor“ oder BDNF bezeichnet wird, ist für die Huntington-Krankheit von besonderem Interesse.

Kritische Schaltkreise im HD-Gehirn

HD ist mit sehr spezifischen Mustern von Zelltod im Gehirn verbunden. Tief unter der Oberfläche des Gehirns scheint ein kleiner Zellhaufen, der als Striatum bezeichnet wird, die anfälligste Region zu sein, die während der Lebenszeit einer Person mit HD fast vollständig degeneriert.

So wie die meisten Regionen des Gehirns in komplexen Schaltkreisen miteinander verbunden sind, erhält das Striatum Eingaben vom Kortex – der charakteristischen faltigen Oberfläche, die von der Außenseite des Gehirns am deutlichsten sichtbar ist. Wissenschaftler glauben, dass der Zusammenbruch der Kommunikation zwischen diesen beiden Teilen des Gehirns, dem Kortex und dem Striatum, die meisten Symptome von HD erklären könnte.

Wie bei vielen Verbindungen im Gehirn ist die Kommunikation zwischen dem Kortex und dem Striatum mit der Freisetzung eines trophischen Faktors verbunden – in diesem Fall BDNF. Zellen im Kortex versorgen Zellen im Striatum mit BDNF und erinnern sie ständig daran, nicht zu sterben.

Da Gehirnzellen im Striatum bei HD-Patienten so anfällig erscheinen, war dieser neurotrophe Prozess für Wissenschaftler, die HD untersuchen, von Interesse. Wenn die Zufuhr von BDNF vom Kortex zum Striatum bei HD irgendwie beeinträchtigt war, könnte dies die Anfälligkeit des Striatums erklären?

Frühe BDNF-Arbeit

Tatsächlich fand bereits 2001 eine Gruppe von HD-Wissenschaftlern unter der Leitung von Professor Elena Cattaneo in Mailand heraus, dass Zellen mit dem mutierten HD-Gen weniger BNDF zu produzieren schienen. Nachfolgende Arbeiten eines Wissenschaftlerteams unter der Leitung der Professoren Sandrine Humbert und Frederic Saudou in Frankreich deuteten zusätzlich darauf hin, dass Zellen mit dem mutierten HD-Gen anscheinend Probleme mit den Maschinen hatten, die für den Transport von BDNF verantwortlich sind.

Eine große Anzahl nachfolgender Studien hat darauf hingewiesen, dass die Erhöhung der BDNF-Menge im Gehirn durch eine verwirrende Reihe von Methoden HD-Mäuse besser macht. Es scheint ziemlich klar, dass es, wenn es um BDNF geht, für Zellen im HD-Striatum mehr besser ist.

Überraschende neue Erkenntnisse

Eine neue Studie einer Gruppe von Wissenschaftlern unter der Leitung von Prof. James Surmeier von der Northwestern University in Chicago fügt der BDNF-Geschichte bedeutende Details hinzu. Surmeiers Team verwendet ausgefeilte Techniken, um einzelne Synapsen zwischen Neuronen in Mäusehirnen zu untersuchen. An ihren komplexen Mikroskopen montierte Laser ermöglichen es ihnen, einzelne Synapsen zu aktivieren und zu untersuchen, wie diese Synapsen bei HD verändert sein könnten.

In einem normalen Gehirnprozess wie dem Lernen konnte Surmeiers Team die Stärkung und Schwächung einzelner Synapsen beobachten – normale Veränderungen, die dem Lernprozess zugrunde liegen.

Diese gesunde Synapsenflexibilität ging an bestimmten Synapsen in HD-Mäusen verloren, was auf eine ungesunde Kommunikation zwischen dem Kortex und dem Striatum hindeutet. Was macht Synapsen im HD-Gehirn so resistent gegen die ordnungsgemäße Ausführung ihrer Aufgabe?

Surmeiers Team machte sich auf den Weg, um herauszufinden, was diese schwache Kommunikation zwischen dem Kortex und dem Striatum verursachen könnte. Motiviert durch frühere Erkenntnisse untersuchte das Team die Freisetzung von BDNF.

Überraschenderweise fand Surmeiers Team in den von ihnen untersuchten HD-Mäusehirnen keine Unterschiede in der Menge an BDNF, die vom Kortex produziert wurde, oder in der Menge, die auf Neuronen im Striatum landete. Dies unterscheidet sich sehr von dem, was von anderen Gruppen beobachtet wurde.

Es liegt nicht an dir, es liegt an mir

Bedeutet das, dass BDNF keine Rolle spielt? Surmeiers Team tauchte etwas tiefer ein und betrachtete die Arten von Veränderungen, die in empfangenden Zellen stattfinden, wenn BDNF auf sie trifft.

Damit Chemikalien wie Neurotransmitter und trophische Faktoren eine Wirkung auf eine empfangende Zelle haben können, müssen sie auf der akzeptierenden Seite erkannt werden. Diese Erkennung wird erreicht, wenn die akzeptierende Zelle einen spezifischen Rezeptor für jedes spezifische Signal produziert. In diesem Fall, wenn BDNF der Schlüssel ist, sind ‚BDNF-Rezeptoren‘ die Schlüssellöcher auf der Zelloberfläche, in die er passt.

Als ob diese Geschichte nicht schon kompliziert genug wäre, hat BDNF tatsächlich drei (oder mehr!) verschiedene Schlüssellöcher, in die er auf der Oberfläche der empfangenden Zelle passen kann. Die Natur wirkt auf geheimnisvolle Weise, und vielleicht mit dem ultimativen Ziel, diese gesunden, gut vernetzten Neuronen zu erhalten, senden einige BDNF-Rezeptoren die kritischen ‚Bleib am Leben‘-Nachrichten, während andere der Zelle sagen: „Du kannst jetzt sterben!“

Danke, Natur, dass du so kompliziert bist.

Hier ist die abgespeckte Version dessen, was Surmeiers Team entdeckt hat: Zellen im Kortex von HD-Mäusen produzierten genug BDNF. Zellen im Striatum von HD-Mäusen erhielten genauso viel ‚Bleib am Leben‘-Signal wie die von normalen Mäusen. Aber die HD-Mäuse erhielten auch eine zusätzliche Dosis der ‚Stirb jetzt‘-Nachricht, die BDNF senden kann.

Als sie die BDNF-Rezeptoren blockierten, die die ‚Stirb jetzt‘-Nachricht auslösen, stellten die Wissenschaftler fest, dass die Striatumzellen in HD-Mäusen flexibler wurden und eher denen von normalen Mäusen ähnelten.

Sind das gute oder schlechte Nachrichten?

Der Bericht von Surmeier und seinem Team mag auf den ersten Blick die Dinge verwirren. Als sie sich auf den Weg machten, BDNF zu untersuchen, erwarteten sie, eine bestimmte Art von Dysfunktion zu finden, und sie fanden tatsächlich etwas ganz anderes.

Aber dies ist eigentlich ein großer Fortschritt, weil es uns hilft, viel detaillierter zu verstehen, was mit BDNF in diesen HD-Mäusen passiert. Zukünftige Studien werden klären, warum verschiedene Arten von HD-Mäusen unterschiedliche Ergebnisse geliefert haben, was Wissenschaftlern wahrscheinlich helfen wird, die Rolle von BDNF bei HD besser zu verstehen.

Am aufregendsten ist, dass diese Studie ein neuartiges Ziel für die HD-Medikamentenentwicklung geliefert hat. Anstatt zu versuchen, die Menge an BDNF im Gehirn zu erhöhen, könnten Wissenschaftler einfach den spezifischen BDNF-Rezeptor blockieren, der Zellen sagt, sie sollen ‚jetzt sterben‘. Da die BDNF-Signalübertragung über den ‚Bleib am Leben‘-Kanal noch stattfand, könnten wir vorhersagen, dass diese Art von Behandlung HD-Mäuse besser machen würde. Achten Sie in Zukunft auf weitere aufregende Arbeiten zu BDNF.

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• Link zur Originalveröffentlichung von Surmeier und Kollegen (vollständiger Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)