HD-Mäuse liefern ein nützliches Scheitern

Das Ziel aller in der HD-Gemeinschaft ist es, wirksame Therapien für die Krankheit zu entwickeln. Eine kürzlich veröffentlichte Publikation beschreibt eine Studie an einem HD-Mausmodell, die umfassend zeigt, dass ein vorgeschlagener Therapieansatz nicht funktioniert. Warum freuen wir uns über diese schlechte Nachricht?

Mausstudien bei HD

Es wäre großartig, wenn wir unsere gesamte Grundlagenforschung an menschlichen HD-Patienten durchführen könnten. Menschen sind, soweit wir wissen, die einzige Tierart, die an HD erkrankt. Aber es gibt eine Menge Experimente, die unmöglich oder unethisch wären, an Menschen durchzuführen. Um beispielsweise experimentelle Medikamente zu testen, ist es am besten, die Dinge zuerst an Tieren auszuprobieren, bevor man das Medikament an Menschen verabreicht.

Die Schwierigkeit besteht darin, dass wir, da es keine Tiere gibt, die von Natur aus HD haben, genetische Labortricks anwenden müssen, um Tieren ein mutiertes HD-Gen zu geben. Dies geschieht auf verschiedene Weise; selbst HD-Forscher sind manchmal verwirrt über die Vielfalt der verfügbaren Tiermodelle, von denen jedes seine eigenen Stärken und Schwächen hat.

Trotz all dieser Unterschiede sind die Kernideen, wie man HD-Medikamente an Tieren testet, ziemlich gut verstanden. Wir nehmen unsere HD-Mäuse, geben ihnen eine Art experimentelle Behandlung und geben dann die gleiche Behandlung an Nicht-HD-Mäuse, die wir als „Kontroll“-Subjekte bezeichnen. Hoffentlich trägt die Behandlung dazu bei, dass die HD-Mäuse den Nicht-HD-Mäusen ähnlicher sehen.

Transglutaminase-2 bei HD

Viele neue experimentelle Therapien für HD beginnen mit einer Beobachtung dessen, was in Zellen und Geweben von HD-Patienten und -Mäusen schief läuft. Wenn Wissenschaftler einen biologischen Prozess identifizieren, der in HD-Proben verstärkt ist, arbeiten sie daran, ihn mithilfe von Medikamenten oder anderen Labortechniken umzukehren. Wenn ein normaler Zellprozess in HD-Proben weniger häufig vorkommt, suchen Wissenschaftler nach Möglichkeiten, ihn zu verstärken.

Wenn Sie die HD-Forschungswelt schon eine Weile verfolgen, haben Sie vielleicht von einer kleinen zellulären Maschine namens „Transglutaminase-2“ oder TG2 gehört. In Geweben von HD-Patienten und Mausmodellen ist die Aktivität von TG2 im Vergleich zu Nicht-HD-Proben erhöht. Basierend auf diesen Ergebnissen fragten sich Wissenschaftler, was passieren würde, wenn sie TG2 in HD-Mäusen entfernen würden.

Ergebnisse aus mehreren Labors deuteten darauf hin, dass HD-Mäuse, denen TG2 fehlt (sogenannte „Knockout“-Mäuse), vor einigen Symptomen geschützt waren und länger lebten als normale HD-Mäuse. Dies war besonders aufregend, da TG2 auch das Ziel eines experimentellen Medikaments bei HD war, das als „Cysteamin“ bezeichnet wird. Wenn Wissenschaftler Cysteamin auf Zellen gaben, blockierte es die Aktivität von TG2. Und wenn es HD-Tieren verabreicht wurde, schien Cysteamin auch eine schützende Wirkung zu haben.

Diese Fakten zeichneten ein einigermaßen klares Bild: Entfernen Sie TG2 genetisch oder mit einem Medikament, und es wird HD-Mäusen besser gehen. Diese zusammenlaufenden Beweise deuten darauf hin, dass TG2 ein gutes „Ziel“ für die HD-Medikamentenentwicklung ist. Teilweise basierend auf diesen Ergebnissen führt ein Unternehmen namens Raptor Pharmaceuticals derzeit eine Studie namens CYST-HD durch, um zu testen, ob die Cysteamin-Behandlung bei HD-Patienten von Vorteil ist.

Nun sollte angemerkt werden, dass neuere Beweise andere Möglichkeiten nahegelegt haben, wie Cysteamin für Zellen von Vorteil sein könnte, abgesehen davon, dass es nur TG2 blockiert. Unabhängig davon, ob Cysteamin durch die Blockierung von TG2 wirkt oder nicht, lohnt es sich auf jeden Fall, die CYST-HD-Studie abzuschließen, deren vorläufige Ergebnisse interessant waren.

Neue Erkenntnisse

Eine neue Studie wurde gerade von Wissenschaftlern von zwei Unternehmen, Psychogenics Inc. und der CHDI Foundation, veröffentlicht, die eine wichtige Bedeutung für TG2 bei HD hat. Basierend auf früheren Ergebnissen, die darauf hindeuten, dass die Entfernung von TG2 für HD-Mäuse schützend war, begannen Wissenschaftler bei Psychogenics und CHDI mit der Entwicklung neuer Medikamente, die auf TG2 abzielen.

Während sie dies taten, versuchten sie, die frühen Mausstudien zu replizieren, die über vielversprechende Auswirkungen der Reduzierung von TG2 berichteten. Replikation ist das Herzstück der Wissenschaft – wenn ich sage, dass die Schwerkraft einen Apfel zur Erde fallen lässt, sollte er fallen, egal wer den Apfel fallen lässt. Bei komplizierten Studien wie diesen Medikamentenstudien ist die Replikation schwieriger, sollte aber dennoch möglich sein, wenn der Effekt real ist.

Das große Team von Wissenschaftlern versuchte, die früheren Ergebnisse zu replizieren, indem es Mäuse, denen TG2 fehlt, mit zwei verschiedenen genetischen Modellen von HD kreuzte. Die Studie wurde sehr sorgfältig kontrolliert und verwendete eine sehr große Anzahl von Mäusen. Die Mäuse wurden auf eine Vielzahl von Verhaltensänderungen untersucht, darunter wichtige Tests zur Denkfähigkeit. Nachdem die Mäuse getötet worden waren, wurden ihre Gehirne genau untersucht, um festzustellen, ob die Entfernung von TG2 von Vorteil war, wie in früheren Studien beobachtet worden war.

Tatsächlich beobachteten die Teams, dass die Entfernung von TG2 aus HD-Mäusen in keiner der vielen verschiedenen Arten der Untersuchung der Mäuse von Vorteil war. Ihre Bewegungsprobleme, Denkprobleme und der Gewichtsverlust waren ohne TG2 genauso schlimm wie mit ihm. Kurz gesagt: Die Entfernung von TG2 aus HD-Mäusen macht sie überhaupt nicht besser.

Was ist so gut an schlechten Nachrichten?

Oberflächlich betrachtet scheint die Tatsache, dass wir jetzt wissen, dass die Entfernung von TG2 HD-Mäusen nicht wirklich hilft, eine schlechte Nachricht zu sein. Aber diese umfassende Analyse der Frage leistet etwas wirklich Wichtiges, nämlich den Beweis, dass dies eine Idee ist, die wir nicht mehr verfolgen müssen. Weniger Ziele, die es zu verfolgen gilt, bedeutet, dass HD-Wissenschaftler ihre Bemühungen und Ressourcen auf Ideen konzentrieren können, die eher funktionieren, und wir denken, dass dies in der Tat eine sehr gute Nachricht ist.

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• Link zum Originalmanuskript, veröffentlicht im Open-Access-Journal PLOS One: (Open Access)