Was der „große Durchbruch in der Neurodegeneration“ für die Huntington-Krankheit bedeutet

Viele Menschen in der Huntington-Gemeinschaft haben Berichte bemerkt, die eine aktuelle Studie der Universität Leicester hervorheben, von der die BBC behauptete, sie „könnte Alzheimer, Parkinson, Huntington und andere Krankheiten behandeln“. Die zugrunde liegende Studie ist eine gut durchgeführte Forschung von einiger Bedeutung. Der Medienrummel steht jedoch in keinem Verhältnis zur Bedeutung dieser Forschung. Was zeigt diese Studie tatsächlich, und was bedeutet sie für HD?

Prionenkrankheit

Wenn Patienten nach dem Kampf gegen die Huntington-Krankheit sterben, haben Ärzte seit langem beobachtet, dass ihre Gehirne voller Ablagerungen sind, die dort nicht hingehören. Es ist, als hätten die Gehirnzellen vergessen, den Müll herauszubringen und ihn sich vor ihrem Tod ansammeln lassen. Wissenschaftler nennen diese Müllansammlungen Aggregate, wenn sie in den Gehirnen von HD-Patienten gefunden werden.

Diese Vermüllung des Gehirns mit verschiedenen Proteinen wird bei vielen „neurodegenerativen“ Krankheiten beobachtet, einschließlich Alzheimer und Parkinson. Aufgrund dieses gemeinsamen Merkmals glauben einige Wissenschaftler, dass es eine gemeinsame Grundursache für all diese Krankheiten geben könnte. Andere Forscher stellen fest, dass diese Müllhaufen zwar bei vielen Erkrankungen beobachtet werden, aber in jedem Fall mit unterschiedlichem Material gefüllt sind. Im Wesentlichen ist jede Gehirnerkrankung mit unterschiedlichen Arten von Ablagerungen verbunden, daher ist nicht klar, ob der Ursprung dieser Probleme in jedem Fall derselbe ist.

Eine weitere Familie von Gehirnerkrankungen, die mit der Ansammlung von Abfallstoffen verbunden sind, sind die sogenannten „Prionenkrankheiten“. Prionen sind infektiöse Partikel, die aus Proteinen bestehen – im Gegensatz zu Viren oder Bakterien haben sie keine DNA oder RNA. Einst so obskur, dass ihre Existenz von Wissenschaftlern heftig debattiert wurde, sind sie heute eine bekannte Ursache für Gehirnerkrankungen.

Jeder hat ein Protein namens Prionprotein (PrP), das normalerweise vollkommen gesund ist. Aber manchmal faltet sich PrP falsch, und sobald ein PrP-Molekül dies tut, folgen alle anderen diesem Beispiel, wie eine Reihe von Dominosteinen, die nacheinander umfallen.

Im Gegensatz zu HD, die immer durch eine genetische Mutation verursacht wird, können Prionenkrankheiten auf drei verschiedene Arten auftreten: Man kann eine genetische Mutation im PrP-Gen haben, man kann sich mit Prionen infizieren (am bekanntesten von Tieren mit der „Rinderwahnsinn“-Krankheit) oder manchmal scheint es einfach aus dem Nichts zu kommen. Sobald die Dominosteine zu fallen beginnen, haben Zellen Schwierigkeiten, sie zu reinigen und auszuscheiden, und schließlich wird die Zelle so voll mit Abfallstoffen, dass sie stirbt.

Zellen PERK-en auf und räumen den Müll weg

Letztes Jahr beschrieb eine Forschergruppe unter der Leitung von Prof. Giovanna Mallucci von der Universität Leicester ein zelluläres Kommunikationsnetzwerk, das ihrer Meinung nach zum Absterben von Gehirnzellen bei der Prionenkrankheit beiträgt.

Mallucci und Kollegen zeigten an Mäusen, dass, sobald Zellen mit genügend fehlgefaltetem PrP – den umgefallenen Dominosteinen – gefüllt sind, dies schließlich etwas auslöst, das als „Entfaltungsreaktion von Proteinen“ bezeichnet wird. Dies ist ein normaler zellulärer Prozess, der die Zelle anweist, aufzuräumen, weil sich der Müll staut und es anfängt zu riechen.

Als Teil dieser „Hausputz“-Reaktion aktivieren Zellen ein spezifisches zelluläres Signal namens PERK. Die Aktivierung des PERK-Signals hat den Effekt, die Gesamtrate, mit der neue Proteine erzeugt werden, drastisch zu reduzieren. Dieser drakonische Mechanismus könnte sich entwickelt haben, um der Zelle eine Pause von der Ansammlung von zellulärem Abfall zu verschaffen.

Im Falle der Prionenkrankheit schlägt diese Reaktion fehl, weil Prionen raffinierte Wege haben, dem „Aufräum“-Signal zu entgehen. Tatsächlich zeigten Mallucci und ihre Kollegen 2012, dass PrP sogar in überdurchschnittlich großen Mengen produziert wird, wenn die Entfaltungsreaktion von Proteinen aktiviert wird.

In der Studie von 2012 suchten die Autoren nach Wegen, die Prionenkrankheit zu beeinflussen, indem sie die Entfaltungsreaktion von Proteinen störten. Die Hemmung der Entfaltungsreaktion von Proteinen mit genetischen Tricks verlängerte das Überleben prioneninfizierter Mäuse um 10 %. Gleichzeitig beschleunigte die Behandlung prioneninfizierter Mäuse mit Salubrinal, einem Medikament, das die Entfaltungsreaktion von Proteinen fördert, die Krankheit und führte einige Tage früher zum Tod.

Die Interpretation dieser Ergebnisse war, dass, entgegen den Erwartungen, die Entfaltungsreaktion von Proteinen bei der Prionenkrankheit schlecht ist. Sie beschleunigt den Tod von Gehirnzellen, indem sie die Proteinproduktion reduziert, während sie gleichzeitig die Produktion des Proteins, das die Ursache des Problems ist, nicht stoppt: PrP. Es ist, als würde sich das Haus mit umgefallenen Dominosteinen füllen, sodass man all seine Lebensmittel und Möbel weggeworfen hat, während man immer noch weitere Dominosteine kauft.

Im selben Jahr veröffentlichte das britische Pharmaunternehmen GlaxoSmithKline seine Entdeckung eines Medikaments namens GSK2606414, das das Gehirn erreichen und PERK spezifisch hemmen kann. Dies eröffnete die Möglichkeit, dasselbe zelluläre Signal mit einem potenten Medikament anzugreifen, das oral verabreicht werden und alle Bereiche des Gehirns erreichen könnte. Gute Nachrichten, oder?

Die neuen Erkenntnisse

In der neuen Studie, die so viel Aufmerksamkeit erhalten hat, nutzten Mallucci und Kollegen das neue Medikament, um die Entfaltungsreaktion von Proteinen zu hemmen und die klinischen Anzeichen der Krankheit bei prioneninfizierten Mäusen zu verzögern. Ähnlich wie die „prä-symptomatische“ Phase von HD haben Prionenkrankheiten eine lange stille Inkubationszeit, in der sich Prionen ansammeln, aber keine Symptome auftreten. Mäuse in diesem Stadium verhalten sich normal und in ihren Gehirnen sieht alles gut aus.

Die von Mallucci geleitete Wissenschaftlergruppe ist Vorreiter bei der Suche nach den frühesten Anzeichen einer Prionenkrankheit bei prioneninfizierten Mäusen. Die frühesten Anzeichen einer Prionenkrankheit, die sie gefunden haben, treten etwa 56 Tage nach der Infektion der Mäuse mit Prionen auf – die Mäuse erliegen der Krankheit schließlich nach etwa 84 Tagen.

In dieser neuen Studie behandelte Mallucci Mäuse mit dem neuen Medikament von GSK, um zu sehen, welche Auswirkungen dies auf den Verlauf der Prionenkrankheit hätte. Einige der behandelten Mäuse waren symptomfrei, während einige Mäuse zu Beginn der Studie bereits frühe Symptome der Prionenkrankheit zeigten.

Während alle unbehandelten Mäuse nach 84 Tagen erkrankt waren, war dies bei keiner der medikamentös behandelten Mäuse der Fall. Verhaltenstests und die Untersuchung der Gehirne behandelter Mäuse in diesem Stadium zeigten frühe Anzeichen einer Prionenkrankheit bei einigen Mäusen, aber keine schweren Anzeichen bei keiner von ihnen. Die Mäuse wurden jedoch nicht länger überwacht, um zu sehen, wie lange sie überleben oder wie lange sie krankheitsfrei bleiben würden.

Probleme außerhalb des Gehirns

Wichtig ist, dass dieses GSK-Medikament das PERK-Signal nicht nur im Gehirn beeinflusst, sondern im gesamten Körper wirkt. Die medikamentöse Behandlung schien insbesondere die Bauchspeicheldrüse zu beeinflussen, ein Organ, das für die normale Zuckerverarbeitung im Körper entscheidend ist. Tatsächlich schien es bei behandelten Mäusen prädiabetische Veränderungen zu verursachen, die erhöhten Blutzucker und einen Gewichtsverlust von etwa 20 % aufwiesen. Gemäß den Tierschutzbestimmungen von Malluccis Institution bedeutete der Gewichtsverlust, dass die Mäuse nicht länger untersucht werden konnten, und so wurden sie nicht weiter überwacht, um zu sehen, wann die Krankheit einsetzen würde.

Daher bleibt uns nur zu raten, wie wirksam diese Behandlung war. Da alle unbehandelten Mäuse nach 84 Tagen eindeutig eine Prionenkrankheit hatten, aber keine der behandelten Mäuse, muss die Behandlung die Krankheit sicherlich verzögert haben. Diese Verzögerung betrug wahrscheinlich mindestens 10 Tage oder etwa 12 %. Natürlich hätte es noch mehr sein können – aber das können wir aus dieser Studie nicht schließen.

Im Allgemeinen ist es immer schwer zu sagen, wie sich solche Prozentsätze auf den Verlauf menschlicher Krankheiten auswirken werden. Besonders schwierig ist es in diesem Fall, da der PERK-Inhibitor-Ansatz nicht die zugrunde liegende Ursache der Krankheit – die Ansammlung von Prionen – bekämpft, sondern vielmehr darauf abzielt, Neuronen zu ermöglichen, eine größere Ansammlung von Prionen zu tolerieren, bevor sie absterben.

Der Teufel steckt im Detail

Trotz der Unbekannten ist diese Studie spannend, weil sie einen Machbarkeitsnachweis liefert, dass die gezielte Beeinflussung des PERK-Signalwegs therapeutisch wertvoll für die Prionenkrankheit sein kann. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass die Entfaltungsreaktion von Proteinen das einzige Toxische an Prionen ist – es gibt mehrere andere Arten von Dysfunktionen, die Neuronen abtöten können, wenn die Entfaltungsreaktion von Proteinen sie nicht zuerst erwischt.

Aus diesem Grund finden wir diese Ergebnisse spannend, glauben aber, dass sie den Hype, den sie erhalten, nicht verdienen. Wir glauben, dass es einige Gründe für eine moderatere Sichtweise gibt, als die, die von den meisten Medien eingenommen wird. Erstens: Es gibt keine Beweise dafür, dass diese Verbindung Neurodegeneration „verhindert“ hat. In einer Erklärung gegenüber der BBC wird Prof. Mallucci mit den Worten zitiert: „Was wirklich spannend ist, ist, dass eine Verbindung die Neurodegeneration vollständig verhindert hat, und das ist ein Novum.“

Für eine gewisse Perspektive bedenken Sie, dass die Behandlung mit mehreren anderen Medikamenten Verzögerungen im Krankheitsbeginn von mindestens der gleichen Größenordnung wie in dieser Studie gezeigt hat. In jeder dieser früheren Studien, wenn die Mäuse nur wenige Wochen nach dem Zeitpunkt des Krankheitsbeginns bei den Kontrollmäusen untersucht und dann nicht weiter überwacht worden wären, hätte es wahrscheinlich so ausgesehen, als hätten auch diese Behandlungen die Neurodegeneration „vollständig verhindert“. Durch längere Beobachtung der Mäuse konnten diese Autoren jedoch feststellen, dass die Behandlungen die Neurodegeneration lediglich verzögerten.

Zweitens: Die Nebenwirkungen könnten unvermeidlich sein. Zu den Nebenwirkungen, die zum vorzeitigen Abbruch der Studie führten, schreibt die BBC: „Nebenwirkungen sind ein Problem. Die Verbindung wirkte auch auf die Bauchspeicheldrüse, was bedeutete, dass die Mäuse eine leichte Form von Diabetes entwickelten und Gewicht verloren.“

Tatsächlich ist dies wahrscheinlich keine Nebenwirkung. Es ist eher ein Haupteffekt. In der Arbeit zitieren die Autoren Beweise, die darauf hindeuten, dass die beobachteten Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse auf die beabsichtigte Wirkung des Medikaments – die PERK-Hemmung – zurückzuführen sein könnten und nicht auf „Off-Target“-Interaktionen. Wenn dem so ist, dann wird es in der Tat eine Herausforderung sein, diese unerwünschte Wirkung zu vermeiden, während man versucht, ein Medikament für den menschlichen Gebrauch zu entwickeln.

Zu diesem Thema antwortet die BBC: „Jedes Medikament für den Menschen müsste nur auf das Gehirn wirken.“ Derek Lowe, ein bekannter Chemiker für Arzneimittelentwicklung, der derzeit bei Vertex Pharmaceuticals arbeitet, bemerkte in seinem Blog: „Wenn man einen Inhibitor einfach aus der Bauchspeicheldrüse heraushalten könnte, wäre man im Geschäft. Viel Glück dabei. Ich kann mir nicht vorstellen, wie man das anstellen sollte.“ Wir auch nicht!

Drittens: Die Relevanz für die Huntington- und Alzheimer-Krankheit muss noch gezeigt werden. Bekannte Nachrichtenagenturen wie Time, CBS, BBC und The Independent strukturierten ihre Artikel alle hauptsächlich um die Alzheimer-Krankheit. Zweifellos gibt es Verbindungen zwischen der Prionenkrankheit und anderen Krankheiten wie Huntington und Alzheimer. Aber es gibt nicht viele Beweise dafür, dass der in dieser Studie gezielte spezifische Signalweg zwischen diesen Krankheiten geteilt wird. Man würde eine Lebensmittelvergiftung und die Grippe nicht auf die gleiche Weise behandeln, nur weil beide Erbrechen verursachen. Jede hat ihre eigene Ursache und benötigt wahrscheinlich ihre eigene Behandlung.

Fazit für HD-Familien

Dies ist eine gut durchgeführte, gut konzipierte Studie, die darauf abzielt, die Verbindungen zwischen der Prionenkrankheit und der Entfaltungsreaktion von Proteinen in Zellen zu untersuchen. Spannenderweise zeigt sie, dass man, wenn man die Wissenschaft ausreichend versteht, Medikamente entwickeln kann, die den Tod von Gehirnzellen bei zuvor unbehandelbaren Gehirnerkrankungen verzögern können.

Aber es ist noch ein langer Weg, bis man etwas Spezifisches über die Entwicklung von Medikamenten für die Huntington-Krankheit sagen kann.

Diese Geschichte erschien ursprünglich als Blogbeitrag auf dem CureFFI Blog unter cureffi.org und wurde im Einklang mit dem HDBuzz-Stil bearbeitet.

Mehr erfahren

• Originalartikel von Moreno und Kollegen, veröffentlicht in Science Translational Medicine (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Der Autor, Eric Minikel, ist der Gründer der Prion Alliance und bloggt auf CureFFI.org
• Erics ursprünglicher, detaillierterer Blogbeitrag, auf dem dieser HDBuzz-Artikel basierte
• HDBuzz‘ zehn goldene Regeln für das Lesen einer wissenschaftlichen Nachricht