Medikament zur Gen-Stummschaltung bei ALS-Patienten sicher… auf zu Studien zur Huntington-Krankheit
Medikament zur Gen-Stummschaltung, das ALS-Patienten in die Rückenmarksflüssigkeit injiziert wurde, erweist sich als sicher. Gute Nachrichten für ähnliche geplante HD-Studien.
Medikamente zur Gen-Stummschaltung, die Zellen anweisen, die Produktion des schädlichen Huntingtin-Proteins einzustellen, gehören zu den vielversprechendsten Ansätzen zur Bekämpfung der Huntington-Krankheit. Eine Humanstudie bei Motoneuron-Erkrankungen, die ‚ASO‘-Medikamente zur Gen-Stummschaltung einsetzte, hat gerade gezeigt, dass die Medikamente und die Verabreichungsmethode sicher sind, was die Pläne zur Durchführung klinischer Studien mit diesen Medikamenten bei HD vorantreibt.
Gen-Stummschaltung ist Gold wert
Abnormale oder mutierte Proteine sind die Ursache vieler Gehirnerkrankungen, einschließlich der Huntington-Krankheit. Behandlungen zur ‚Gen-Stummschaltung‘ sind maßgeschneiderte Medikamente, die Zellen anweisen, die Produktion eines bestimmten schädlichen Proteins einzustellen. Ein Gen ist ein Bauplan für ein Protein, aber Zellen erstellen eine ‚Arbeitskopie‘ des Gens, die Anweisungen enthält, die immer wieder gelesen werden, um das Protein vielfach herzustellen. Medikamente zur Gen-Stummschaltung werden sorgfältig entwickelt, um sich an das Botenmolekül eines ausgewählten Proteins zu heften, damit es nicht abgelesen werden kann und weniger von seinem Protein produziert wird.
Medikamente zur Gen-Stummschaltung sind wahrscheinlich der vielversprechendste Ansatz, an dem derzeit zur Bekämpfung der Huntington-Krankheit gearbeitet wird. Viele Medikamente zur Gen-Stummschaltung haben in Tiermodellen der HD gut funktioniert. Es gibt verschiedene ‚Varianten‘ der Gen-Stummschaltung, die leicht unterschiedliche chemische Strukturen und Methoden verwenden, um das Medikament ins Gehirn zu bringen.
Dieser Artikel befasst sich mit einer Patientenstudie zu Antisense-Oligonukleotiden oder ASOs. ASOs sind eine besondere Variante der Gen-Stummschaltung, die sich bei Injektion in die Zerebrospinalflüssigkeit recht gut im Nervensystem ausbreiten können und in der Lage sind, die ‚Zollkontrolle‘ unseres Gehirns, bekannt als Blut-Hirn-Schranke, zu überwinden – ein großes Problem für Wissenschaftler, die Medikamente für Gehirnerkrankungen entwickeln.
Wer ist Lou?
Die Patienten in dieser Studie litten an einer Krankheit, die unter drei Namen bekannt ist – Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Motoneuron-Erkrankung und Lou-Gehrig-Krankheit. Gehrig war ein berühmter Baseballspieler, der an dieser Krankheit litt, die Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark betrifft und schließlich zu Lähmung und Tod führt.
Bei der Huntington-Krankheit weisen alle Patienten dieselbe genetische Mutation in dem Gen auf, das für die Produktion des Huntingtin-Proteins verantwortlich ist. Bei ALS hat nur ein kleiner Prozentsatz der Patienten eine bekannte genetische Mutation. Etwa 2 % haben eine bestimmte Mutation in einem Protein namens Superoxid-Dismutase 1 (SOD1), die eine familiäre oder erbliche Form der Krankheit verursacht.
Während an der Entwicklung von ASO-Medikamenten zur Gen-Stummschaltung für die Huntington-Krankheit gearbeitet wird, wurde die erste Humanstudie mit ASOs zur Behandlung einer Nervensystemerkrankung gerade bei ALS abgeschlossen. Die Studie war eine gemeinsame Anstrengung von Forschern der Washington University School of Medicine, des Massachusetts General Hospital, der Johns Hopkins University und des Methodist Neurological Institute, in Zusammenarbeit mit Isis Pharmaceuticals. Die Ergebnisse wurden kürzlich in der Fachzeitschrift Lancet Neurology veröffentlicht.
Die Forscher machten sich daran, das Sicherheitsprofil experimenteller ASOs zu testen, die darauf abzielen, das SOD1-Gen stummzuschalten. Alle Patienten waren genetisch getestet worden und es wurden Mutationen in SOD1 gefunden, die ihre ALS verursachen. Zum ersten Mal wurden ASOs direkt in die Flüssigkeit injiziert, die Gehirn und Rückenmark umspült, die sogenannte Zerebrospinalflüssigkeit (CSF).
Wie haben sie es gemacht?
„ASOs sind eine besondere Variante der Gen-Stummschaltung, die sich bei Injektion in die Zerebrospinalflüssigkeit recht gut im Nervensystem ausbreiten können“
Diese klinische Studie umfasste einundzwanzig ALS-Patienten, aufgeteilt in vier verschiedene Gruppen. In jeder Gruppe erhielten einige Patienten ein inaktives ‚Placebo‘, während andere das aktive Medikament erhielten. Die Medikamentendosis war in jeder Gruppe unterschiedlich. Eine kleine elektronische Pumpe wurde chirurgisch unter die Haut implantiert und verabreichte kontinuierlich kleine Mengen Medikamente langsam über einen Katheter in die Zerebrospinalflüssigkeit. Man kann sich dies ähnlich einer Spinalanästhesie vorstellen, die Frauen während der Geburt erhalten, die aber viel länger anhält.
Sicherheit geht vor!
Wichtig ist, dass das Ziel dieser klinischen Studie nicht darin bestand, zu prüfen, ob dieses ASO-Medikament ALS heilen würde, sondern vielmehr die Sicherheit und Verträglichkeit einer Einzeldosis des Isis-ASO zu überwachen, das den Spiegel des SOD1-Proteins senkt. Zusätzlich wollten die Forscher untersuchen, ob das Medikament das Kontrollsystem des Gehirns mittels des Pumpenverabreichungssystems erfolgreich überquerte. Nach der Studie kamen die Forscher zu dem Schluss, dass das Sicherheitsprofil sehr gut war. Keiner der Studienteilnehmer erlebte ernsthafte Sicherheits- oder Verträglichkeitsprobleme im Zusammenhang mit dem Verfahren oder der Injektion des Test-ASO. Eine der Nebenwirkungen, die die meisten Patienten berichteten, waren vorübergehende Kopfschmerzen oder Rückenschmerzen nach dem Medikamentenverabreichungsverfahren und der Entnahme von Rückenmarksflüssigkeit, was wahrscheinlich auf das Verfahren selbst und nicht auf das Medikament zurückzuführen war. Zusätzlich zur Untersuchung des Sicherheitsprofils des Medikaments entnahmen die Forscher nach den Injektionen Proben, um zu überprüfen, ob das Gen-Stummschaltungs-Medikament in der Zerebrospinalflüssigkeit der Patienten zirkulierte, und dass es nach der Behandlung anstieg und dann schnell vom Körper entfernt wurde – all dies wurde bestätigt.
Haben sie das Ziel getroffen?
Da das Ziel des ASO-Medikaments darin besteht, die Spiegel des SOD1-Proteins zu reduzieren, scheint es vernünftig zu fragen, ob das Medikament dies getan hat oder nicht. Aber denken Sie daran, dies war eine Sicherheitsstudie, um eine Vorstellung davon zu geben, ob die ASO-Verabreichung in das Nervensystem gefährlich ist. Die Forscher hatten keine wirkliche Erwartung, dass ihre Behandlung, die in niedrigen Dosen für einen kurzen Zeitraum verabreicht wurde, die Spiegel des mutierten SOD1-Proteins verändern würde. Sie analysierten die Spiegel des SOD1-Proteins in der CSF, fanden aber keine Veränderungen. Alle Dosen des Medikaments waren niedrig, und höhere Dosen werden wahrscheinlich in zukünftigen Studien benötigt, um das toxische Protein effektiv ’stummzuschalten‘.
Weitere Hinweise
Die Forscher konnten die SOD1-Spiegel im Rückenmark eines Studienteilnehmers untersuchen, der einige Monate nach der Behandlung an ALS starb. Sie stellten fest, dass, als sie das Gewebe dieses Patienten mit dem anderer Patienten mit der Krankheit verglichen, seine SOD1-Proteinspiegel am unteren Ende des Normalbereichs lagen. Darüber hinaus war ein Teil des ASO-Medikaments im Rückenmark dieser Person nachweisbar. Das deutet darauf hin, dass ASO-Medikamente ziemlich lange im Körper verbleiben können.
Wie geht es weiter?
Das ASO-Medikament in dieser Studie wurde von Isis Pharmaceuticals entwickelt und hergestellt. Ein Teil ihres Erfolgs beruht auf cleveren chemischen Modifikationen, die sie an ihren ASOs vornehmen, damit diese länger im Körper verbleiben und gut an ihre Ziele binden. Das Unternehmen arbeitet daran, ASOs zur Behandlung mehrerer Krankheiten, einschließlich der Huntington-Krankheit, herzustellen. Für die SOD1-Stummschaltung bei ALS planen sie, die ASOs chemisch anzupassen, bevor weitere Sicherheits- und Medikamentenstudien beginnen, wahrscheinlich mit höheren Dosen und längeren Behandlungszeiten.
Bildnachweis: A.D.A.M. Inc.
Wenn die Dosis steigt, werden sie darauf achten, dass die Therapie keine schädlichen Hirnschäden oder andere Nebenwirkungen verursacht, während sie die SOD1-Proteinspiegel senkt.
Was ist mit der Huntington-Krankheit?
Jede gute Nachricht über Gen-Stummschaltung wird von Familienmitgliedern mit Huntington-Krankheit zu Recht mit großer Erwartung aufgenommen. Es lohnt sich jedoch, uns daran zu erinnern, dass das in dieser Studie verwendete Medikament bei HD nicht wirken würde, da es das SOD1-Protein und nicht das mutierte Huntingtin angreift. Medikamente für die Huntington-Krankheit müssen separat entwickelt werden und eigene Sicherheitstests durchlaufen.
Es ist auch wichtig zu beachten, dass die geringe Teilnehmerzahl in dieser Studie die Schlussfolgerungen bezüglich der Sicherheit einschränkt, selbst bezüglich dieses speziellen ASO-Medikaments bei Motoneuron-Erkrankung. Seltene Ereignisse oder Nebenwirkungen treten in einer so kleinen Gruppe möglicherweise nicht auf.
Wie wir im April berichteten, hat Isis Pharmaceuticals kürzlich einen riesigen 30-Millionen-Dollar-Deal mit dem Pharmaunternehmen Roche abgeschlossen, um gemeinsam ihre Huntingtin-stummschaltenden ASOs in klinische Studien für die Huntington-Krankheit zu bringen. Isis hat eine erfolgreiche Sicherheitsstudie eines ASO-Huntingtin-Gen-Stummschaltungs-Medikaments an Primaten durchgeführt – ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur Zulassung eines Medikaments für Humanstudien. Derzeit verfeinert Isis noch ihre Medikamente für HD und entscheidet, welches das beste ist, um es in klinische Humanstudien zu überführen.
Die ermutigenden Ergebnisse dieser Studie an ALS-Patienten liefern somit wertvolle Erkenntnisse, die helfen werden, die Huntingtin-ASO-Gen-Stummschaltungs-Studien vorzubereiten, die derzeit für Huntington-Krankheit-Patienten in naher Zukunft geplant sind.
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