Großer Roche-Isis-Deal fördert das Gen-Silencing bei der Huntington-Krankheit

Isis Pharmaceuticals und Roche haben einen Multi-Millionen-Dollar-Deal angekündigt, um die Entwicklung von ‚Gen-Silencing‘-Medikamenten für klinische Studien am Menschen zu unterstützen. Dies sind großartige Neuigkeiten, die die Zukunft dieser vielversprechenden Medikamente für die Huntington-Krankheit sichern.

Wenn man hundert Huntington-Forscher fragt, welcher experimentelle Ansatz zur Prävention und Behandlung der Huntington-Krankheit der vielversprechendste ist, würden fast alle ‚Gen-Silencing‘ sagen, auch bekannt als ‚Huntingtin-Senkung‘. Nun verspricht ein großer Deal zwischen Isis Pharmaceuticals und dem Pharmariesen Roche, die Entwicklung einer Art von Gen-Silencing-Medikament, den sogenannten ASOs, zu unterstützen und sie so schnell und effizient wie möglich durch klinische Studien an Patienten zu bringen.

Was ist Gen-Silencing?

Die Ursache der Huntington-Krankheit ist das Protein Huntingtin, das im ganzen Körper hergestellt wird. Huntingtin ist nützlich, aber bei HD verursacht eine abnorme Form des Proteins, das mutierte Huntingtin, Schäden, tötet Neuronen ab und verursacht schließlich die Symptome der Krankheit.

Der Satz von Anweisungen zur Herstellung des Huntingtin-Proteins – das Huntingtin-Gen – ist in jeder Zelle gespeichert und besteht aus DNA. Um ein Protein herzustellen, fertigt die Zelle zunächst eine Arbeitskopie der DNA an, und zwar aus einem verwandten Molekül namens RNA. Dieses ‚Botenmolekül‘ wird dann von den Proteinherstellungsanlagen der Zelle viele Male gelesen, die viele Kopien des Proteins herstellen.

Dieses RNA-Botenmolekül ist das Ziel von Gen-Silencing-Medikamenten. Die Medikamente werden aus Chemikalien hergestellt, die der RNA ähneln, und sind so konzipiert, dass sie an das Huntingtin-Botenmolekül binden, nicht aber an andere Botenmoleküle. Sobald das Medikament gebunden hat, weist es die zelleigene Maschinerie an, das Botenmolekül zu entsorgen, so dass das Protein nicht hergestellt wird. Deshalb wird Gen-Silencing auch Huntingtin-Senkung genannt.

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, woraus die Arzneimittelmoleküle genau bestehen, und mehrere Teams auf der ganzen Welt entwickeln und testen verschiedene Ansätze.

Bisher haben wir gesehen, dass Gen-Silencing-Medikamente in verschiedenen Tiermodellen der Huntington-Krankheit getestet wurden und erfolgreich den Beginn der Symptome verzögerten oder sogar Symptome umkehrten. Diese Forschergruppen wetteifern nun darum, ihre Medikamente zu verfeinern und mit klinischen Studien am Menschen zu beginnen.

Isis und ASO-Medikamente

Anti-Sense-Oligonukleotide oder ASOs sind eine Art von Gen-Silencing-Medikament, das aus einer DNA-ähnlichen Chemikalie hergestellt wird. Isis Pharmaceuticals ist der Hauptakteur bei der Entwicklung von ASO-Medikamenten für die Huntington-Krankheit.

Der Hauptvorteil von ASO-Medikamenten besteht darin, dass sie sich auf natürliche Weise recht gut im Gehirn verteilen, wenn sie in die Rückenmarksflüssigkeit injiziert werden. Im Gegensatz dazu müssen andere Gen-Silencing-Medikamente mit Namen wie RNA-Interferenz, siRNA oder shRNA direkt in die Substanz des Gehirns injiziert werden und breiten sich ohne Hilfe nicht sehr weit aus.

Letztes Jahr gab Isis erfolgreiche Sicherheitsstudien mit einem ASO-Huntingtin-Gen-Silencing-Medikament bei Primaten bekannt, ein entscheidender Schritt auf dem Weg zur Zulassung eines Medikaments für klinische Studien am Menschen. Im Moment befindet sich Isis in der Phase der Verfeinerung seiner Medikamente und der Entscheidung, welches am besten für die Weiterentwicklung geeignet ist.

Eine ziemlich große Sache

Die Entwicklung von ‚Designer‘-Medikamenten ist schwierig und teuer, und das Testen von Medikamenten an menschlichen Patienten ist der teuerste Teil. Ein relativ kleines Unternehmen wie Isis wäre nicht in der Lage, die enormen Kosten der Weiterentwicklung allein zu tragen, selbst mit der Unterstützung bestehender Partner wie der CHDI Foundation. Deshalb ist der neu angekündigte Deal mit Roche eine große Neuigkeit.

Im Wesentlichen hat sich Roche verpflichtet, Isis 30 Millionen Dollar für die Entwicklung seiner Huntington-Medikamente und die erste klinische Studie der ‚Phase 1‘ an Patienten zu zahlen. Wenn das gut geht, wird Roche bis zu 362 Millionen Dollar zahlen, um die Entwicklung und Lizenzierung des Medikaments weiter zu unterstützen.

Über das Geld hinaus verschafft der Deal Isis auch Zugang zu den bedeutenden Ressourcen und Technologien von Roche. Eine spannende Zukunftsperspektive ist die Brain-Shuttle-Technologie von Roche, die darauf abzielt, die Medikamente ins Gehirn zu bringen, ohne sie in die Rückenmarksflüssigkeit injizieren zu müssen.

Ein- oder ausschalten?

Jeder Mensch hat zwei Kopien des Huntingtin-Gens, eine von jedem Elternteil geerbt. In den meisten Fällen wird die Huntington-Krankheit durch nur eine fehlerhafte Kopie des Gens verursacht. Die normale Kopie des Gens produziert unterdessen ein Protein, das nützliche Dinge tut und keinen Schaden anrichtet.

Die Medikamente von Isis, die sich am nächsten an klinischen Studien am Menschen befinden, zielen auf die Botenmoleküle beider Kopien des Gens ab – der mutierten und der normalen. Bisher deuten die ersten Anzeichen darauf hin, dass dieser Ansatz erfolgreich ist, ohne Schaden anzurichten. Das liegt zum Teil daran, dass keine der beiden Kopien des Gens vollständig ‚stillgelegt‘ wird.

Isis arbeitet aber auch an Medikamenten, die nur die mutierte Kopie des Gens stilllegen, wodurch das Potenzial für Nebenwirkungen reduziert wird. Dies wird als allelspezifisches Silencing bezeichnet. Das ist überraschend schwierig, denn die Stelle, an der sich das mutierte Gen unterscheidet, ist nicht unbedingt der beste Ort für ein Silencing-Medikament, um sich anzuhaften. Daher müssen die Medikamentenjäger nach anderen kleinen Unterschieden zwischen den beiden Kopien suchen.

Wir wissen noch nicht, welcher Ansatz für das Gen-Silencing am besten geeignet ist, daher ist es gut zu wissen, dass der Deal beide Optionen unterstützt.

Zeitpläne

Es ist zwar großartig zu hören, dass ein großes Pharmaunternehmen wie Roche bereit ist, so große Summen für ein Medikament gegen die Huntington-Krankheit bereitzustellen, aber die große Frage für HD-Familien ist, wann die klinischen Studien an Patienten beginnen werden.

Beide Unternehmen zögern verständlicherweise, sich auf einen bestimmten Termin festzulegen. In einer Telefonkonferenz sagte Stanley Crooke von Isis, dass „‚Eine Weile‘ die präziseste Antwort ist, die ich heute geben kann“. Sicherheit steht an erster Stelle: Es ist wichtig, die Medikamente so gut wie möglich zu machen und sie gründlich zu testen, bevor man das Risiko eingeht, sie einem Menschen zu geben.

Es ist jedoch klar, dass sowohl Roche als auch Isis so schnell wie möglich vorankommen wollen, und dank dieses riesigen Deals verfügen sie nun über die kombinierten Ressourcen, um dies zu verwirklichen.

Mehr erfahren

• Die Pressemitteilung von Isis zur Ankündigung der Allianz