In der Übersetzung verloren? Neue Erkenntnisse über die Herstellung des Huntington-Krankheitsproteins

Jeder Mensch hat zwei Kopien des Huntingtin-Gens, aber die Huntington-Krankheit wird durch eine überlange Kopie verursacht. Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass Zellen unterschiedliche Kontrollmechanismen dafür haben, wie die normalen und überlangen Anweisungen zur Proteinherstellung verwendet werden. Diese Kontrollmechanismen des Proteinherstellungsprozesses könnten Ansatzpunkte für die Entwicklung von Medikamenten gegen HD sein.

Man sagt Kartoffel…

Seit zwanzig Jahren wissen wir nun, dass die Ursache der Huntington-Krankheit eine Mutation im Huntingtin-Gen ist. Bei Menschen, die die Krankheit entwickeln, weist eine der beiden Kopien einen wiederholten Abschnitt auf, der das Gen überlang macht.

Analog dazu: Würden wir das normale Huntingtin-Gen alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. das Wort „Kartoffel“ schreiben, hätten Patienten mit HD eine Kopie des Huntingtin-Gens, die alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. „Kartofffel“ oder sogar „Kartofffffel“ falsch geschrieben wäre.

Es ist die überlange Kopie des Huntingtin-Gens, die Neuronen krank macht, weil sie dazu führt, dass eine überlange, schädliche Version des Huntingtin-Proteins produziert wird.

Ein Problem für Wissenschaftler ist die Entwicklung von Behandlungen, die den Schaden durch das überlange Protein reduzieren und gleichzeitig die nützlichen Funktionen des normal langen Proteins erhalten. Das ist nicht einfach, da die Proteine bis auf den wiederholten Abschnitt identisch sind. Eine neue Studie eines deutschen Teams, veröffentlicht in der Fachzeitschrift Nature Communications, hat jedoch neues Licht auf dieses Problem geworfen.

Die Herstellung eines Proteins

Um diese neue Forschung zu verstehen, müssen wir zunächst einige Details darüber beleuchten, wie Zellen Proteine herstellen.

Das Leben jedes Proteins beginnt auf die gleiche Weise: alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. eine Reihe von Anweisungen, die im genetischen Code der Zelle – unserer DNA – geschrieben sind. Zuerst erstellt die Zelle eine Arbeitskopie der DNA, die aus einer verwandten Chemikalie namens RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen. besteht. Dieser Kopiervorgang wird TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. genannt.

Die RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Anweisungen schweben in der Zelle umher, bis sie auf eine Struktur treffen, die RibosomRibosom Eine molekulare Maschine, die Proteine ​​herstellt mit Hilfe der genetischen Anweisungen in RNA-Nachrichtenmolekülen genannt wird. Wenn die Anweisungen mit einem RibosomRibosom Eine molekulare Maschine, die Proteine ​​herstellt mit Hilfe der genetischen Anweisungen in RNA-Nachrichtenmolekülen zusammentreffen, verwendet das RibosomRibosom Eine molekulare Maschine, die Proteine ​​herstellt mit Hilfe der genetischen Anweisungen in RNA-Nachrichtenmolekülen sie, um ein Protein zusammenzusetzen. Dieser Prozess wird Translation genannt.

Man kann sich die Translation so vorstellen, wie wenn ein Koch sein weltberühmtes Chili zubereitet: Der Koch (das RibosomRibosom Eine molekulare Maschine, die Proteine ​​herstellt mit Hilfe der genetischen Anweisungen in RNA-Nachrichtenmolekülen) verwendet sein Lieblingsrezept (die RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Anweisungen), um das Chili (ein Protein) zuzubereiten.

So wie ein Koch manchmal die Hilfe eines Küchenhelfers hat, wenn er seine Küche zubereitet, bekommen Ribosomen manchmal ein wenig Hilfe bei der Proteinherstellung. In diesen Fällen verbinden sich die Ribosomen mit speziellen Helferkomplexen in der Zelle. Der Helferkomplex ermöglicht es dem RibosomRibosom Eine molekulare Maschine, die Proteine ​​herstellt mit Hilfe der genetischen Anweisungen in RNA-Nachrichtenmolekülen, genetische Botschaften schneller in Proteine zu übersetzen, alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. es das RibosomRibosom Eine molekulare Maschine, die Proteine ​​herstellt mit Hilfe der genetischen Anweisungen in RNA-Nachrichtenmolekülen alleine könnte.

Ein bisschen Hilfe von meinen Freunden

Mit diesen Details zur Translation im Hinterkopf beschloss ein Team von Huntington-Forschern unter der Leitung von Susann Schweiger vom Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin zu untersuchen, wie Huntingtin-Proteine aus Genen unterschiedlicher Länge hergestellt werden.

„Aufgrund der Interaktion mit dem Helferkomplex stellten die Zellen mehr überlanges als normal langes Huntingtin-Protein her.“

Wie erwartet fanden sie heraus, dass sowohl die normalen alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. auch die überlangen genetischen Anweisungen in Huntingtin-Proteine übersetzt wurden, wenn sie auf ein RibosomRibosom Eine molekulare Maschine, die Proteine ​​herstellt mit Hilfe der genetischen Anweisungen in RNA-Nachrichtenmolekülen trafen (den Koch aus unserer obigen Analogie).

Während der Translation können die RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Anweisungen für überlanges Huntingtin jedoch auch mit einem Helferkomplex (dem Küchenhelfer aus unserer Analogie) interagieren. Diese Interaktion wurde bei normal langer Huntingtin-RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen. nicht beobachtet.

Es stellte sich heraus, dass je länger die RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-Anweisungen sind, desto mehr können sie mit dem Helferkomplex interagieren. Da der Helferkomplex die Translation effizienter macht, führte diese Interaktion dazu, dass die Zellen mehr überlanges alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. normal langes Huntingtin-ProteinHuntingtin-Protein Das Protein, das durch das Huntington-Gen hergestellt wird. herstellten.

In der Übersetzung verloren: Reduzierung der Mengen an überlangem Huntingtin

Die Wissenschaftler fragten sich, ob sie die Mengen an normalem und überlangem Huntingtin-ProteinHuntingtin-Protein Das Protein, das durch das Huntington-Gen hergestellt wird. beeinflussen könnten, indem sie einfach den Helferkomplex stören.

Da der Helferkomplex hauptsächlich mit den Anweisungen für überlanges Huntingtin interagiert, sollte eine Störung dessen die Translation der überlangen Variante reduzieren.

AlsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. die Forscher den Helferkomplex mit Medikamenten blockierten oder die Zellen daran hinderten, den Helferkomplex überhaupt herzustellen, erhielten sie das erwartete Ergebnis – es wurde weniger des überlangen Huntingtin-Proteins hergestellt.

Die Reduzierung der überlangen Huntingtin-Mengen auf diese Weise ist attraktiv, da sie erfolgt, bevor das Protein überhaupt hergestellt wird. Könnten wir dies bei Menschen tun, würde das bedeuten, dass überlanges oder „mutiertes“ Huntingtin niemals die Chance hätte, Neuronen krank zu machen.

Beeinflusst dies die Suche nach HD-Behandlungen?

Diese Forschung zeigt einen effektiven Weg, die Produktion von normalem und überlangem Huntingtin selektiv zu verändern. Es wäre eine Form der „Huntingtin-Senkung“ oder „Gen-Stummschaltung“, aber eine, die nicht auf DNA-ähnliche oder RNARNA Die Chemikalie ähnlich der DNA, die die "Nachrichten"-Moleküle herstellt, die die Zellen als Arbeitskopien von Genen bei der Herstellung von Proteinen nutzen.-ähnliche Medikamente angewiesen ist, die schwer ins Gehirn zu bringen sind.

Neben dem Helferkomplex selbst suchen Wissenschaftler auch nach Ansatzpunkten, die weiter unten in der Proteinproduktionskette wirken.

Ein solcher Ansatzpunkt ist mTOR – ein Protein, das tatsächlich bereits alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. potenzielles Ziel in der Huntington-Krankheitstherapie im Gespräch ist.

Wir wissen schon seit einiger Zeit, dass Medikamente, die mTOR stören, die Mengen an mutiertem Huntingtin-ProteinHuntingtin-Protein Das Protein, das durch das Huntington-Gen hergestellt wird. reduzieren, indem sie den Zellen helfen, es nach der Herstellung zu zerstören. Die neue Forschung zeigt, dass diese Medikamente auch einen doppelten Effekt haben könnten, indem sie die Menge an überlangem Huntingtin reduzieren, das überhaupt erst hergestellt wird.

mTOR ist alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Medikamenten-Ziel besonders verlockend, da die FDA, die reguliert, welche Medikamente beim Menschen eingesetzt werden dürfen, bereits einige mTOR-Inhibitoren für die Krebsbehandlung und bei Organtransplantationen zugelassen hat. Wenn die Störung von mTOR tatsächlich eine wirksame Behandlungsstrategie ist, könnten bereits existierende Medikamente für den Einsatz bei der Huntington-Krankheit umfunktioniert werden.

Sollten wir den Champagner knallen lassen?

Noch nicht! Zunächst einmal wurde all diese neue Forschung zur Rolle des Helferkomplexes und von mTOR bei der Herstellung von überlangem Huntingtin-ProteinHuntingtin-Protein Das Protein, das durch das Huntington-Gen hergestellt wird. an Zellen oder Mäusen durchgeführt. Diese Labormodelle sind nur der erste Schritt zum Verständnis der menschlichen Krankheit, daher bleibt noch viel Arbeit, bevor wir wissen werden, ob diese Signalwege tatsächlich für echte Menschen mit Huntington-Krankheit wichtig sind.

Zweitens, selbst wenn diese Signalwege wichtig sind, könnten die anderen Effekte von Medikamenten, die auf diese Signalwege abzielen, deren Einsatz bei der Huntington-Krankheit erschweren.

Zum Beispiel wirken die oben beschriebenen FDA-zugelassenen mTOR-Inhibitoren, weil die Störung von mTOR toxisch ist und das Immunsystem unterdrückt. Das macht die Medikamente wirksam gegen Krebs und zur Verhinderung von Transplantatabstoßungen. Da mTOR-Inhibitoren bei der Huntington-Krankheit jedoch viele Jahre lang eingenommen werden müssten, könnten diese Effekte sie alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. HD-Therapien ungeeignet machen.

Das Fazit

Diese Arbeit ist ein faszinierender neuer Ansatz, der die Huntington-Forschung in die richtige Richtung lenkt. Je mehr wir darüber verstehen, wie die normalen und überlangen Huntingtin-Proteine in Gehirnzellen hergestellt werden und funktionieren, desto besser werden wir für die Suche nach HD-Behandlungen gerüstet sein.

Mehr erfahren

• Artikel in Nature Communications von Krauß und Kollegen (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Wikipedia-Artikel über den biologischen Prozess der Translation