Bekämpfung von oxidativem Stress bei Huntington-Krankheit
Zellschäden durch oxidativen Stress sind Teil der Huntington-Krankheit – könnte ein neues, gezieltes Medikament helfen, dieses Problem zu reduzieren?
Einige Forscher der Huntington-Krankheit glauben, dass Medikamente, die vor „oxidativen Schäden“ schützen, HD-Patienten helfen könnten. Bestehende Medikamente bringen einige Probleme mit sich, daher hat ein Wissenschaftlerteam ein neues Medikament in einem Mausmodell der Huntington-Krankheit getestet, mit vielversprechenden ersten Ergebnissen.
Mitochondrien und oxidativer Stress
Alle Zellen im Körper benötigen Energie, um zu funktionieren. Wir nehmen energiereiche Nahrung auf, und unser Körper muss diese aufgenommenen Chemikalien in nutzbare Energie umwandeln. Dieser Prozess der Nahrungsaufnahme und Energiegewinnung wird als „Stoffwechsel“ bezeichnet.
Tierische Zellen haben eine interessante Art, den Großteil der Energie zu erzeugen, die sie zum Funktionieren benötigen. Winzige Strukturen, genannt Mitochondrien, die wie Miniaturzellen in unseren Zellen sind, produzieren die überwiegende Mehrheit der von jeder Zelle genutzten Energie – indem sie Fett und Zucker zerkleinern und nutzbare Energie ausstoßen.
Aber nichts ist umsonst. Als Nebenprodukt der Umwandlung von Chemikalien in nutzbare Energie produzieren Mitochondrien auch einen Strom schädlicher, hochreaktiver Moleküle. Diese Moleküle werden reaktive Sauerstoffspezies oder kurz ROS genannt, weil sie aus verschiedenen Sauerstoffarten bestehen und hochreaktiv sind.
Wir alle kennen die schädigende Kraft von Sauerstoffmolekülen in Form von Rost. Rost ist ein Produkt von reaktivem Sauerstoff und Eisen und kann sogar mächtige Maschinen zerstören.
Viele Jahre der Forschung deuten darauf hin, dass in Zellen und Geweben von Patienten mit Huntington-Krankheit übermäßige oxidative Schäden auftreten. Dies hat einige Wissenschaftler zu der Annahme veranlasst, dass die Reduzierung oxidativer Schäden mithilfe von Chemikalien, die als Antioxidantien bezeichnet werden, bei der Huntington-Krankheit hilfreich sein könnte.
Probleme mit bestehenden Antioxidantien
Tatsächlich nehmen viele Patienten mit Huntington-Krankheit bereits an Studien mit Molekülen teil, die vor oxidativem Stress schützen sollen. Ein Nahrungsergänzungsmittel namens „Coenzym Q10“ soll teilweise wirken, indem es als Antioxidans-Molekül fungiert.
Viele HD-Patienten haben Coenzym Q10 als Nahrungsergänzungsmittel eingenommen, entweder innerhalb oder außerhalb klinischer Studien. Die CARE-HD-Studie, die von 1997 bis 2000 lief, untersuchte die Auswirkungen von Coenzym Q10, zeigte aber keinen Nutzen. Die derzeit laufende 2CARE-Studie untersucht Coenzym Q10 in der größten HD-Studie aller Zeiten – mit über 600 Teilnehmern, die über 5 Jahre beobachtet wurden.
Es gibt unter Wissenschaftlern einige Kontroversen darüber, wie viel Coenzym Q10 das Gehirn erreicht, wenn es in Pillenform eingenommen wird. Das Gehirn wird durch eine wasserdichte Schicht, die sogenannte „Blut-Hirn-Schranke“, geschützt, die viele Medikamente, möglicherweise auch Coenzym Q10, daran hindert, ins Gehirn zu gelangen. Die Einnahme höherer Dosen ist eine Option, kann aber das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen erhöhen.
„Designer“-Antioxidantien
Da Coenzym Q10 und ähnliche Medikamente nur schwer dorthin gelangen, wo sie benötigt werden, haben Wissenschaftler an der Entwicklung neuer und verbesserter Versionen gearbeitet. Im Jahr 2005 beschrieb die Gruppe von Valerian Kagan an der Universität Pittsburgh neue und verbesserte Antioxidans-Moleküle. Die Besonderheit dieser Medikamente ist, dass sie ein chemisches Signal enthielten, das der Zelle sagt: „Bring mich zu den Mitochondrien!“.
Wenn diese Medikamente in Zellen gelangen, werden sie dank dieses Tags direkt zu den Mitochondrien transportiert. Das Vorhandensein des Medikaments dort ist vorteilhaft, da Mitochondrien die meisten reaktiven Sauerstoffspezies in einer Zelle erzeugen – es ist, als würde man eine Feuerwache neben einer Feuerwerksfabrik bauen!
XJB-5-131 bei Mäusen
Die Forschungsgruppe von Cynthia McMurray am Lawrence Berkeley National Laboratory beschloss, eines dieser neuen Antioxidantien – genannt XJB-5-131 – in einem Mausmodell der Huntington-Krankheit zu testen. Sie argumentierten, dass dieses Medikament den Zellen helfen könnte, mit den erhöhten oxidativen Schäden bei der Huntington-Krankheit umzugehen.
Nachdem das Medikament zuerst an isolierten Gehirnzellen getestet wurde, wurden Mäusen über ein Jahr lang dreimal pro Woche XJB-5-131 injiziert, um die Auswirkungen des Medikaments auf Symptome zu untersuchen, die der menschlichen Huntington-Krankheit ähneln.
Wie menschliche Patienten mit Huntington-Krankheit verlieren die in dieser Studie verwendeten Mäuse an Gewicht und haben Koordinationsprobleme. Beide Symptome verbesserten sich bei Mäusen, denen XJB-5-131 injiziert wurde, auffallend. HD-Mäuse und Menschen akkumulieren auch DNA-Schäden, teilweise aufgrund von oxidativem Stress. Die Verabreichung von XJB-5-131 an Mäuse reduzierte diese DNA-Schäden.
Angesichts dieser positiven Ergebnisse wandte sich das Team der direkten Untersuchung der Auswirkungen von XJB-5-131 auf Mitochondrien zu, die sie aus Mäusegehirnen isoliert hatten. Sie fanden heraus, dass XJB-5-131 eine Reihe positiver Auswirkungen auf diese kleinen Kraftwerke hatte und schlugen vor, dass dies der Grund war, warum das Medikament bei HD-Mäusen so vorteilhaft erschien.
Zukünftige Richtungen und Vorbehalte
Diese positiven Ergebnisse bei Mäusen liefern frühe Hinweise darauf, dass XJB-5-131 bei Menschen mit Huntington-Krankheit eine Untersuchung wert sein könnte. Aber wie immer gibt es einige Hürden und Vorbehalte, die es zu verstehen gilt.
In dieser Studie wurde XJB-5-131 den Mäusen injiziert, anstatt es mit Futter oder Wasser zu verabreichen. Angesichts der Tatsache, dass dieses Medikament über viele Jahre hinweg angewendet werden muss, sind regelmäßige Injektionen wahrscheinlich nicht praktikabel. Wäre eine Pille eine geeignete Methode, um dieses spezielle Medikament in den Blutkreislauf zu bringen?
Wie bereits erwähnt, ist eines der Probleme bei Antioxidans-Medikamenten, dass unklar ist, wie viel davon aus dem Blutkreislauf ins Gehirn gelangt. Es ist sicherlich nicht klar, wie viel XJB-5-131 das Gehirn erreicht. Dies muss zunächst an Mäusen geklärt werden, bevor wir darüber nachdenken, dieses Medikament oder verwandte Medikamente bei Menschen einzusetzen.
Schließlich wird Wissenschaftlern immer gelehrt, ihre Annahmen zu hinterfragen. Es ist leicht, oxidativen Stress als schlecht zu betrachten, was Antioxidantien gut erscheinen lässt. Aber wir haben wichtige Dinge über oxidativen Stress gelernt, einschließlich der Vorstellung, dass er manchmal auch etwas Gutes sein kann.
Als Beispiel haben Forscher kürzlich entdeckt, dass oxidativer Stress in Muskelzellen tatsächlich dazu beitragen kann, viele positive Veränderungen auszulösen, die nach dem Training auftreten. Tatsächlich blockierte die Einnahme von Antioxidans-Vitaminen die positiven Auswirkungen von Bewegung im Muskelgewebe menschlicher Freiwilliger! Wie immer überrascht uns die Biologie mit ihrer Komplexität.
Obwohl diese Studie zu XJB-5-131 sehr überzeugende Vorteile für HD-Mäuse zeigt, sind Mäuse keine Patienten, und es bleibt noch viel Arbeit, bevor wir sicher wissen können, wie das Medikament vorteilhaft war und diese Ergebnisse auf Menschen übertragen können.
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Quellen & Referenzen
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