Interview: Alice und Nancy Wexler

Die Hereditary Disease Foundation, oder HDF, ist ein wichtiger Akteur in der Forschung zur Huntington-Krankheit. Beim jüngsten zweijährlichen wissenschaftlichen Treffen der HDF in Cambridge, Massachusetts – „The Milton Wexler Celebration of Life and Creativity“ – traf HDBuzz Nancy und Alice Wexler, die bemerkenswerten Schwestern im Zentrum der Arbeit der HDF.

Die Wexlers

Die Geschichte der HDF ist eng mit der Lebensgeschichte von Nancy und Alice Wexler verbunden.

Nancy war 23 und Alice 26, als ihr Vater Milton, ein bekannter Psychoanalytiker, ihnen 1968 mitteilte, dass bei ihrer Mutter Leonore die Huntington-Krankheit diagnostiziert worden war. Wie immer war die Nachricht ein Schock.

Milton war jedoch nicht jemand, der solche Nachrichten einfach hinnahm. Er wandte sich an Marjorie Guthrie, die Frau des Folksängers Woody Guthrie. Marjorie hatte das Komitee zur Bekämpfung der Huntington-Krankheit gegründet, nachdem Woody im Vorjahr an HD gestorben war.

„Papa war immer an Forschung interessiert und wollte Wissenschaftler rekrutieren, die sich für die Huntington-Forschung begeistern“, erinnert sich Alice.

Es war eine gewaltige Aufgabe: Die wissenschaftliche Landschaft war damals dramatisch anders, sagt Nancy. „1968 hatte niemand auch nur von der Huntington-Krankheit gehört, und nur sehr wenige Leute forschten daran. Und als wir anfingen, Leute zu suchen, die sich für die Forschung interessierten, war es extrem schwierig, Leute dafür zu begeistern.“

Alice, eine Historikerin und Autorin, deren Bücher über die Huntington-Krankheit „The Woman Who Walked into the Sea“ und „Mapping Fate“ umfassen, fügt hinzu: „Tatsächlich gab es schon früher eine ganze Menge Forschung, aber ein Problem war, dass ein Großteil davon darauf abzielte, Menschen zu identifizieren, die die Krankheit bekommen würden, um sie daran zu hindern, Kinder zu bekommen.“

HDF-Workshops

Unbeirrt gründete Milton die Hereditary Disease Foundation als gemeinnützige Organisation und machte sich daran, die Sichtweise und Erforschung der Huntington-Krankheit maßgeblich zu verändern. Das bleibt die Mission seiner Töchter und des wissenschaftlichen Beirats der HDF.

Wo anfangen? Leute zum Reden bringen. Ausgehend von seinem Hintergrund als Psychotherapeut organisierte Milton eine Reihe von Workshops – kleine Treffen von Wissenschaftlern aus verschiedenen Bereichen, die über HD diskutierten und Ideen frei austauschten.

Die Workshops der HDF – die bis heute fortgesetzt werden – begannen immer mit einem Einführungsvortrag eines HD-Familienmitglieds an die Wissenschaftler. „Die Huntington-Krankheit ist in vielerlei Hinsicht eine sehr obskure Krankheit“, erklärt Nancy. „Selbst Ärzte, die HD-Patienten behandeln, führen kein persönliches Gespräch mit ihnen als Mensch. Und wir hielten das für entscheidend. Die Leute würden motiviert, die Leute würden leidenschaftlich werden.“

HDF-Workshops haben einzigartige Regeln, um kreatives Denken bei Wissenschaftlern zu fördern. „Sie mussten klein sein“, sagt Nancy. „Fünfzehn bis zwanzig Leute“, fügt Alice hinzu. Folien und Powerpoint-Präsentationen sind ebenfalls verboten, was die Teilnehmer aus ihrer Komfortzone holt. „Jeder ist deswegen aus dem Häuschen, aber es bringt die Leute dazu, sich auf das zu konzentrieren, was in der Forschung wirklich wichtig ist und was an den Daten wichtig ist“, sagt Nancy.

Die HDF war maßgeblich daran beteiligt, einige große Namen in das Forschungsfeld der Huntington-Krankheit zu bringen, darunter mehrere Nobelpreisträger. Aber die Schwestern sind sich einig, dass die Anziehung und Unterstützung junger Forscher immer entscheidend war. „Das war ein großer Schwerpunkt – junge Leute zu finden, Leute, die gerade ihre Karriere begannen, und sie für die Huntington-Krankheit zu interessieren“, erinnert sich Alice. Die Rekrutierung junger Forscher geht über die Anzahl der Jahre hinaus, die sie noch vor sich haben – sie sind auch frei von Vorurteilen und vorgefassten Meinungen darüber, wie Probleme anzugehen sind.

Nancy, eine unverbesserliche Geschichtenerzählerin, schlüpft in eine liebevolle Parodie eines älteren Forschers, der auf einem frühen Workshop doziert: „Nun, dieses Treffen wird eine halbe Stunde dauern, danach werden wir die offenbarte Wahrheit erfahren, und dann – wird nichts passieren!“ Aber die jüngeren Forscher hatten keinen solchen Fatalismus – „kein Gefühl dafür, was unmöglich war“, wie Nancy es ausdrückt.

Der Marker, das Gen und darüber hinaus

Die Betonung von uneingeschränktem Denken und der Einsatz der klügsten Köpfe, um das scheinbar Unmögliche anzustreben, hat eine beeindruckende Reihe von HDF-unterstützten wissenschaftlichen Fortschritten hervorgebracht.

Die Entdeckung eines DNA-Markers für die Huntington-Krankheit im Jahr 1983 und des HD-Gens selbst im Jahr 1993 wurden durch die Workshops, Organisation und Finanzierung der Stiftung beschleunigt. „Den Marker zu finden war radikal; das hat den Planeten absolut verändert“, scherzt Nancy – aber es ist nicht weit von der Wahrheit entfernt: Der DNA-Marker konzentrierte die Suche nach dem HD-Gen. Und vom HD-Gen erhalten wir unser gesamtes Verständnis davon, wie HD Schäden verursacht, und das große Repertoire an Behandlungszielen, das wir jetzt haben.

Über HD hinaus waren die Bemühungen der „Genjäger“ zentral für die Revolution in der Genetik, von der wir hoffen, dass sie schließlich Behandlungen für viele Krankheiten, einschließlich Huntington, hervorbringen wird. „Die Genjäger haben unterwegs etwa vierzehn Technologien erfunden“, sagt Nancy.

Nancy steht auch hinter dem Venezuela-Projekt – einer 32-jährigen Studie, die in einem Gebiet dieses Landes durchgeführt wurde, wo HD um ein Vielfaches häufiger vorkommt als anderswo. Hunderte verwandter Freiwilliger aus diesen Dörfern nahmen an der Forschung teil, die zur Entdeckung des Markers und des Gens führte. DNA aus dem Venezuela-Projekt wurde auch verwendet, um herauszufinden, dass die Länge der CAG-Wiederholung – die Anzahl der „Stotterer“ im HD-Gen einer Person – das Alter beeinflussen kann, in dem eine Person wahrscheinlich HD-Symptome entwickelt.

Seit der Entdeckung des Gens hat die von der HDF unterstützte Arbeit zu einigen großen Fortschritten geführt. 1996 entwickelte Gill Bates vom King’s College London das erste HD-Mausmodell. Die Mäuse von Bates, genannt „R6/2“, haben uns viel darüber gelehrt, wie die HD-Mutation Schäden verursacht, und werden auch heute noch verwendet, um die Krankheit zu untersuchen und mögliche Behandlungen zu testen. Bates fand unerwartet Proteinansammlungen, sogenannte „Aggregate“, in den Gehirnen ihrer Mäuse. „Niemand dachte, dass Huntington Aggregate hätte“, erinnert sich Nancy, aber durch die Entdeckung an der Maus wurde schnell gezeigt, dass diese Aggregate auch eine wichtige Veränderung in den Gehirnen von HD-Patienten darstellen.

Ein weiterer wegweisender Moment war die Studie von Ai Yamamoto aus dem Jahr 2000, die eine HD-Maus züchtete, bei der das abnormale Gen künstlich „abgeschaltet“ werden konnte. Zur Überraschung aller ermöglichte das Abschalten des Gens Mäusen, die bereits Symptome entwickelt hatten, eine Besserung. Nancy erinnert sich besonders gerne an diesen Durchbruch, da die HDF Yamamoto schon früh in ihrer Karriere gefördert hatte. „Wir haben ihre Doktorarbeit finanziert. Sie hatte noch nicht einmal einen Doktortitel!“, lacht sie.

Yamamotos Arbeit ebnete den Weg für die Gen-Stilllegung oder Huntingtin-senkende Behandlungen, die nun kurz vor der Erprobung bei der Huntington-Krankheit stehen. Im Jahr 2002 veranstaltete die HDF den ersten Workshop zur Verwendung von RNA-basierten Medikamenten, um das HD-Gen „abzuschalten“, und von der HDF unterstützte Forscher wie Beverly Davidson – die wir kürzlich für unser „EuroBuzz“-Feature interviewt haben – bleiben zentral, um diese Behandlungen so schnell und sicher wie möglich in klinische Studien voranzutreiben.

Heute und morgen

Warum hat sich die Huntington-Krankheit nach der Entdeckung des Gens als so harte Nuss erwiesen? „Biologie ist wirklich kompliziert; wir sind wirklich kompliziert, unsere Zellen sind wirklich kompliziert“, erklärt Nancy. „Jedes Mal, wenn du unter einen Stein schaust, um zu sehen, was das Huntington-Gen tut, findest du etwas Faszinierendes und Interessantes, vielleicht Relevantes und vielleicht auch nicht. Und so ist es selbst schwierig herauszufinden, was relevant ist.“

Nancy stellt eine oft zitierte konventionelle Weisheit im HD-Feld in Frage – die Idee, dass wir die Mäuse auf viele verschiedene Arten „geheilt“ haben und das Problem nun darin besteht, diese Erfolge auf menschliche Patienten zu „übertragen“. „Ich denke, wir hatten ehrlich gesagt nicht sehr viel Erfolg mit Modellen. Eine Sache, die funktioniert hat, war die Gen-Stilllegung bei Mäusen.“

Ein Erfolg, den Nancy für überzeugend hält, ist ein Medikament namens SAHA, das Gill Bates 2002 in einer von der HDF unterstützten Studie erstmals an HD-Mäusen testete. Die SAHA-Geschichte ist ein gutes Beispiel dafür, warum der wissenschaftliche Fortschritt für die Menschen, die auf die großen Durchbrüche warten, so schmerzlich langsam erscheinen kann.

Man nahm an, dass SAHA die normale Gen-Schaltung wiederherstellt, die bei HD fehlerhaft ist. „Die Mäuse wurden besser. Und sie verbesserten ihre Greifkraft und ihre Überlebensrate ein wenig. Aber SAHA ist toxisch. Gill widmete Jahre ihres Lebens der Erforschung, wie es funktioniert.“

Zehn Jahre später präsentierte Bates die neuesten Ergebnisse ihrer Arbeit auf dem HDF-Treffen, wo wir die Wexlers trafen. „Sie hat gerade herausgefunden, dass es funktioniert, indem es etwas in der Zelle tut – nicht im Zellkern, wo die DNA ist. Und das hat sie gerade auf unserem Treffen präsentiert, zehn Jahre später. Und Gill leistet mehr Arbeit als jeder andere, den ich je in meinem Leben getroffen habe!“ Es ist ein anschauliches Beispiel dafür, wie lange es von einer Entdeckung bis zu einem vollständigeren Verständnis der dahinter stehenden Mechanismen dauern kann.

Was ist also angesichts der noch zu leistenden Arbeit und des Optimismus hinsichtlich der jüngsten Fortschritte bei der Entwicklung wirksamer Behandlungen für die Huntington-Krankheit der Fokus der HDF für die nahe Zukunft? „Die Grenzen verschieben“, bietet Nancy mit charakteristischem Enthusiasmus an.

„Wir versuchen, nicht alle Eier in einen Korb zu legen“, fügt Alice hinzu, „aber auch nicht überall zu sein. Die Gen-Stilllegung ist ein Ansatz, den wir für lohnenswert halten. Dann gibt es die Frage der Biomarker – wie misst man, ob eine potenzielle Behandlung beim Menschen tatsächlich wirkt – das ist eine weitere große Frage. Ich denke auch, weil klinische Studien so teuer und so schwer durchzuführen sind, dass wir wirklich darauf bestehen müssen, dass die Arbeit an den Mäusen richtig gemacht wird.“

Auch die Unterstützung der besten möglichen Behandlungen in die am besten konzipierten klinischen Studien ist ein wichtiger Schwerpunkt. „Wir veranstalten viele Workshops zur Gestaltung klinischer Studien“, sagt Nancy.

Die Tradition des „Blue-Sky-Thinking“ der HDF bleibt auch in ihrer Arbeit sichtbar. Das zweijährliche wissenschaftliche Treffen der Stiftung, bei dem wir die Wexlers trafen, ist unter Wissenschaftlern als Ort bekannt, an dem spannende neue Ideen präsentiert und diskutiert werden. Neben wichtigen Themen wie Gen-Stilllegungstechniken und der chemischen Markierung des Huntingtin-Proteins umfassten die auf dem Treffen vorgestellten HDF-unterstützten Projekte Studien so vielfältig wie die Bakterien, die im Darm von HD-Mäusen leben; neue Wege zur schnellen Messung von Gen-Schaltproblemen; die Untersuchung des HD-Gens in Fruchtfliegen; und die gentechnische Veränderung von Zellen zur Produktion von Antikörpern zum Schutz vor dem schädlichen mutierten Protein.

Wir beenden das Interview mit der Frage, was die nächsten Jahre für die HD-Forschung bringen könnten. „Es fühlt sich für mich wie ein historischer Moment an“, gibt Alice zu. „Aber wir wissen es nicht. Ich denke, wir stehen immer noch vor dem Gleichgewicht zwischen Optimismus und Realismus, in gewisser Weise. Dieses Gleichgewicht zu halten, ist für mich eine große Herausforderung.“

Als wir fragen, was das nächste Jahrzehnt der HD-Forschung bringen könnte, ist Nancys Antwort kürzer und ziemlich schön. „Ich werde in den Himmel gehen und tanzen“, sagt sie und lächelt.

Mehr erfahren

• Homepage der Hereditary Disease Foundation
• Artikel von Nancy Wexler aus dem Jahr 2012 im Annual Review of Medicine über die Geschichte und Ziele der HDF. (Open Access)
• Gill Bates‘ Artikel von 1996 in Cell, der das R6/2-Mausmodell für HD vorstellt (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Nature-Artikel von 1983, der den DNA-Marker für HD im Jahr 1983 vorstellt (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• HDBuzz-Artikel über Bev Davidsons neueste Arbeit zur Gen-Stilllegung
• HDBuzz-Interview mit Bev Davidson für EuroBuzz 2012
• Bates‘ Artikel in PNAS über die Behandlung von HD-Mäusen mit SAHA (Open Access)