EuroBuzz News: Tag 2
EuroBuzz-Nachrichten: Tag 2. Ed und Jeff berichten vom Treffen des Europäischen Huntington-Krankheit-Netzwerks 2012 in Stockholm
Unser zweiter Tagesbericht vom Treffen des Europäischen Huntington-Krankheit-Netzwerks 2012 in Stockholm. Videos beider EuroBuzz-Abendsitzungen werden nächste Woche auf HDBuzz.net verfügbar sein.
Samstag, 15. September 2012
9:27 Uhr – Guten Morgen aus Stockholm und willkommen zum zweiten Tag der HDBuzz-Berichterstattung vom Treffen des Europäischen Huntington-Krankheit-Netzwerks
Bildnachweis: Claudio Catalli
9:27 Uhr – Jeff: Wow! Elena Cattaneo von der Universität Mailand erinnert uns daran, dass Tiere seit 800 Millionen Jahren ein HD-Gen haben. Sogar Seeigel haben ein sehr ähnliches Gen. Warum? Was macht dieses Gen so wichtig? Um zu verstehen, warum das HD-Gen so wichtig ist, untersucht Prof. Cattaneo Mauszellen, die das Gen nicht besitzen. Diese Zellen haben Schwierigkeiten, sich zu größeren Strukturen zusammenzufinden. Cattaneo führt wirklich coole Experimente durch – ihr Team ersetzt das HD-Gen der Maus durch HD-Gene von verschiedenen anderen Spezies. Dieser Ansatz hilft ihnen, die Evolutionsgeschichte dieses mysteriösen Gens zu verstehen. Wenn wir besser verstehen würden, was das HD-Gen normalerweise tut, könnten wir bessere Therapieansätze entwickeln.
9:32 Uhr – Ed: Elena Cattaneo (Mailand, Italien) erklärt uns, dass das Huntingtin-Protein uralt ist und in vielen Spezies vorkommt, der CAG-Abschnitt jedoch relativ neu ist. Cattaneo erforscht die Rolle von Huntingtin bei der Entwicklung von Embryonen. Sehr frühe Gehirnstrukturen können sich ohne Huntingtin nicht bilden.
10:20 Uhr – Jeff: Fred Saudou baut winzige Kammern, die es ihm ermöglichen, verschiedene Teile von Gehirnzellen von Mäusen zu isolieren. Das ist eine große Hilfe, um zu verstehen, welche Aspekte der Funktion dieser Zellen durch die HD-verursachende Mutation verändert werden.
10:22 Uhr – Ed: Saudou: Wichtige Chemikalien werden in Zellen in Bläschen, sogenannten Vesikeln, transportiert. Ein Enzym namens GAPDH liefert den Treibstoff für Vesikel – das Huntingtin-Protein verbindet die Energieversorgung mit dem Vesikel. Eine neue und entscheidende Erklärung dafür, was Huntingtin tut. Huntingtin verbindet also die Energieversorgung und den Transport essentieller Chemikalien. Dies könnte eine Möglichkeit erklären, wie die HD-Mutation Zellen schädigt.
10:28 Uhr – Ed: Lisa Ellerby (Novato, USA) präsentiert wichtige Durchbrüche in der Stammzellforschung zur Huntington-Krankheit. Induzierte pluripotente Stammzellen (IPS-Zellen) sind Stammzellen, die aus Hautproben von Patienten gewonnen werden und in andere Zelltypen umgewandelt werden können. „In etwa einem Jahrzehnt“ könnten wir IPS-Zellen zur Behandlung von HD-Patienten einsetzen, aber im Moment sind sie nützlich für die Erforschung von HD. Sobald Stammzellen aus Hautproben von Patienten gewonnen wurden, kann die HD-Mutation im Labor korrigiert werden. Nachdem die HD-Mutation in patienteneigenen Stammzellen korrigiert wurde, können diese immer noch in Neuronen umgewandelt werden. Ellerby ist Teil einer multizentrischen Zusammenarbeit zur Entwicklung und Erforschung von IP-Stammzellen, um HD zu verstehen und möglicherweise zu behandeln.
10:51 Uhr – Ed: Leslie Thompson (Kalifornien, USA): Die frühen Ergebnisse des Stammzellkonsortiums zeigen, dass die Zellen wie echte Neuronen aussehen und sich auch so verhalten. IPS-Stammzellen können verwendet werden, um Dinge über HD in menschlichen Neuronen aufzudecken, die wir auf keine andere Weise untersuchen können. IPS-Stammzellen können auch verwendet werden, um neue Wirkstoffziele für die Huntington-Krankheit zu identifizieren und Medikamente in menschlichen Zellen zu testen.
11:41 Uhr – Ed: Bev Davidson (Iowa, USA) gibt ein Update zu Huntingtin-senkenden oder „Gen-Silencing“-Therapien – dem vielversprechendsten Ansatz zur Behandlung von HD. Gen-Silencing zielt darauf ab, das abnormale HD-Gen „abzuschalten“, damit Zellen das schädliche Huntingtin-Protein nicht produzieren. Huntingtin-senkende Medikamente können aus DNA oder einem verwandten „Boten“-Molekül, RNA, hergestellt werden. Beide werden entwickelt und getestet. Es war ein langer Weg von der Idee der Huntingtin-Senkung bis zu dem Punkt, an dem wir heute stehen. Tests an Zellen, Mäusen, Affen… HD-Mäuse, denen Huntingtin-senkende Medikamente verabreicht wurden, leben länger, haben eine bessere neurologische Funktion und weniger Schäden an Neuronen. Wir haben Erfolge bei Huntington-Mäusen mit sowohl RNA- als auch DNA-basierten Huntingtin-senkenden Behandlungen gesehen. Davidson bevorzugt „Huntingtin-Senkung“ gegenüber „Gen-Silencing“, weil wir nicht das gesamte Huntingtin loswerden wollen. Wie wir bereits gehört haben, ist Huntingtin in Zellen wichtig, daher wollen wir es nicht vollständig verlieren. Eine Option ist, nur das mutierte Gen abzuschalten. Davidson hat „normale“ Rhesusaffen mit einem RNA-basierten Huntingtin-senkenden Medikament behandelt, das ins Gehirn injiziert wurde. Die RNA-Behandlung war sicher und verursachte keine Schäden an Gehirnzellen, was hätte passieren können. Die RNA-Behandlung reduzierte die Huntingtin-Spiegel um etwa die Hälfte. Das könnte einen echten Unterschied machen, wenn es bei HD-Patienten erreicht wird. DNA-basierte Huntingtin-Senkung, genannt „ASO“-Behandlung, breitet sich weiter im Gehirn aus.
12:02 Uhr – Ed: Davidson sagt jedoch, eine Sorge sei, ob die ASO-Behandlung die „Basalganglien“ erreichen kann – den tiefen Bereich, der früh bei HD betroffen ist. Nur die mutierte Kopie des Gens zum Schweigen zu bringen, ist viel schwieriger, aber daran wird gearbeitet. Wir könnten die CAG-Wiederholung anvisieren, um zu versuchen, nur das mutierte Gen zum Schweigen zu bringen, aber viele Gene haben CAG-Wiederholungen, was Probleme verursachen könnte. „Micro-RNAs“ sind gut darin, nur das mutierte Gen zum Schweigen zu bringen und gleichzeitig das Risiko unerwünschter Effekte auf andere Gene zu reduzieren. Ein jüngster Durchbruch ist das „einzelsträngige RNA“-Gen-Silencing, das das Beste aus beiden Ansätzen – DNA & RNA – kombinieren könnte. Wir haben „viele Werkzeuge im Werkzeugkasten“, wenn es um Huntingtin-senkende Therapien geht.
12:17 Uhr – Jeff: Beverly Davidson von der University of Iowa beschreibt die Arbeit ihres Labors zur Stilllegung des HD-Gens in Mausmodellen. Bevs Labor hat gezeigt, dass sie Viren verwenden können, um stilllegende Medikamente ins Gehirn zu bringen, was positive Effekte hat. Davidsons Labor arbeitet nun daran, stilllegende Medikamente in die Gehirne von Affen zu bringen. Das ist viel schwieriger, da Affengehirne viel größer sind als Mäusegehirne und den Herausforderungen, die menschliche Gehirne darstellen, näher kommen. Neue Arbeiten in Davidsons Labor konzentrieren sich auch darauf, herauszufinden, wie stilllegende Medikamente nur an Zellen geliefert werden können, die sie benötigen. Wenn wir diese Medikamente nur an kranke oder gestresste Zellen liefern könnten, könnten wir potenziell Nebenwirkungen reduzieren.
13:00 Uhr – Jeff: Tolle Vormittagssitzung! Bleibt dran für weitere spannende Wissenschaft später heute.
14:00 Uhr – Ed: Und wir sind zurück vom Mittagessen, um über die Nachmittagssitzungen des Treffens des Europäischen Huntington-Krankheit-Netzwerks in Stockholm zu berichten.
14:00 Uhr – Ed: Die renommierte HD-Forscherin Gill Bates (London, UK) berichtet über Arbeiten, die sich mit den Fragmenten befassen, in die Huntingtin in Zellen zerfällt. Huntingtin wird in verschiedene Fragmente zerlegt, jedes mit unterschiedlichen nützlichen oder schädlichen Eigenschaften. Proteine wie Huntingtin können auch in verschiedenen Formen hergestellt werden, ähnlich wie Legosteine in unterschiedlichen Reihenfolgen angeordnet werden. Bates stellt fest, dass bei Tieren mit der HD-Mutation ungewöhnliche Huntingtin-Formen vorliegen, bei denen die Blöcke 1 und 2 des Proteins nicht miteinander verbunden sind (diese Blöcke werden „Exons“ genannt).
14:26 Uhr – Ed: Ellen Nollen (Groningen, Niederlande) arbeitet an der Parkinson-Krankheit, bei der abnormale Proteinansammlungen zum Absterben von Gehirnzellen führen. Die Ansammlung abnormaler Proteinansammlungen wird Aggregation genannt und ist bei vielen Krankheiten, einschließlich der Huntington-Krankheit, zu beobachten. Bei Parkinson bestehen die Ansammlungen aus einem Protein namens Alpha-Synuclein. (Bei HD bestehen sie aus Huntingtin-Protein). Nollen sagt, dass die Unterstützung von Zellen beim Umgang mit abnormalen Proteinansammlungen bei degenerativen Gehirnkrankheiten wie Parkinson und HD nützlich sein könnte. Nollen untersucht die Alpha-Synuclein-Ansammlung in einem Wurm namens „C. elegans“ – ein beliebter Wurm bei Wissenschaftlern, weil er sich schnell vermehrt! Durch das Abschalten von Genen nacheinander fanden sie mehrere, die die Alpha-Synuclein-Ansammlung verhinderten. Das Abschalten eines Gens namens TDO verhinderte die Proteinansammlung und verbesserte die Bewegung der Würmer. Interessanterweise ist TDO mit dem Enzym KMO verwandt, das bereits ein potenzielles Ziel bei der Huntington-Krankheit ist. Das Abschalten des TDO-Gens in Würmern mit einem mutierten HD-Gen schützte sie vor einigen seiner schädlichen Auswirkungen. TDO ist ein neuer Ansatzpunkt für die Forschung zur Behandlung der Huntington-Krankheit – es ist immer großartig, ein neues Ziel in der Pipeline zu haben.
14:49 Uhr – Jeff: Erich Wanker vom Max-Delbrück-Centrum in Berlin vermutet, dass es Verbindungen zwischen den verschiedenen „neurodegenerativen“ Krankheiten gibt – einschließlich HD, Parkinson-Krankheit und Alzheimer-Krankheit. Erich hat viel Mühe darauf verwendet, zu kartieren, auf welche anderen Proteine das HD-Protein stößt, während es seine Aufgaben in der Zelle erfüllt. Dies hilft, eine „Karte“ dessen zu erstellen, was das HD-Protein tun könnte. Ähnliche Fragen wurden von anderen Forschern gestellt, darunter William Yang von der UCLA, dessen Arbeit kürzlich von HDBuzz behandelt wurde. Anstatt sich nur auf das HD-Protein zu konzentrieren, kartiert Wankers Gruppe systematisch alle Wechselwirkungen zwischen Proteinen, die eine Reihe von Gehirnkrankheiten verursachen. Alle seine Daten werden offen geteilt, um andere Forscher zu ermutigen, nach ihren eigenen bevorzugten Proteinpartnern zu suchen.
14:51 Uhr – Ed: Erich Wanker (Berlin, Deutschland – das W wird wie ein V ausgesprochen) kartiert, auf welche anderen Proteine das Huntingtin in der Zelle stößt. Erich erstellt ein „Neuronet“ – eine „Karte“ dieser Wechselwirkungen.
15:00 Uhr – Ed: Nicholas Perentos (Cambridge, UK) spricht über das kürzlich entwickelte Schafmodell der Huntington-Krankheit. Schafe haben große Gehirne, sind intelligent (trotz Stereotypen) & leicht zu pflegen – alles sehr nützlich beim Testen von Behandlungen wie dem Gen-Silencing. Es ist noch früh für die HD-Schafe, aber sie entwickeln sich gut und werden sehr genau untersucht.
„Huntingtin-senkende Medikamente können aus DNA oder einem verwandten ‚Boten‘-Molekül, RNA, hergestellt werden. Beide werden entwickelt und getestet.“
15:08 Uhr – Jeff: Wir reden viel über HD-Mäuse, aber Nicholas Perentos spricht über kürzlich entwickelte HD-Schafe! Warum brauchen wir Schafe? Warum um alles in der Welt wollen wir ein Schafmodell? Hauptsächlich, weil sie große Gehirne haben, die anatomisch menschlichen Gehirnen ähnlicher sind als Mäusegehirne. Das macht sie praktisch für das Testen von Therapien, die eine Art spezielle Gehirnverabreichung erfordern, wie eine Injektion.
15:17 Uhr – Jeff: Robert Pacifici, wissenschaftlicher Leiter bei CHDI, legt den Grund für die Begeisterung dar. CHDI und andere Gruppen arbeiten intensiv an neuen Medikamenten, die speziell für HD entwickelt werden. Hoffentlich werden diese erfolgreicher sein als die bisher bei HD getesteten Medikamente.
15:18 Uhr – Ed: Robert Pacifici (CHDI Foundation, USA) präsentiert die umfangreichen Bemühungen von CHDI zur Medikamentenentwicklung für die Huntington-Krankheit. Pacifici überrascht das Publikum, indem er Clint Eastwood nachahmt und mit einem leeren Stuhl über die Entwicklung von HD-Medikamenten spricht.
15:22 Uhr – Jeff: Wer ist CHDI? Sie sind ein gemeinnütziges Unternehmen zur Medikamentenentwicklung. Sie werden von einer privaten Stiftung finanziert, was bedeutet, dass sie keine Zeit mit Spendenaktionen verbringen müssen. Sie konzentrieren sich ausschließlich auf HD. Sie arbeiten als „virtuelles“ Unternehmen – 60 Vollzeitmitarbeiter leiten die Forschung von Hunderten von Menschen in akademischen und kommerziellen Laboren auf der ganzen Welt. Eine gemeinnützige Einrichtung zu sein, ist laut Pacifici wichtig – „weil wir keine Konkurrenten haben; wenn jemand anderes bereits an etwas arbeitet, können wir einfach Kontakt aufnehmen und ihnen helfen“. Beobachtungsstudien wie PREDICT-HD und TRACK-HD sind laut Pacifici entscheidend. Wie er sagt: „Für einen Medikamentenforscher gibt es nichts Wichtigeres als eine Beobachtung, die in der Population gemacht wurde, die man behandeln möchte.“
15:30 Uhr – Ed: Doug Macdonald von CHDI gibt einen Überblick über die Arbeit von CHDI zur Huntingtin-Senkung. Es ist viel in Bewegung und geht schnell in Richtung klinischer Studien. Erfolge und gute Sicherheitsdaten aus mehreren Ansätzen – DNA-basiertes Medikament, das in die Rückenmarksflüssigkeit injiziert wird, und RNA-Medikament ins Gehirn. Huntingtin-senkende Techniken, die die mutierte Kopie des HD-Gens selektiv unterdrücken, gehören zu den Ansätzen von CHDI.
15:37 Uhr – Jeff: Der Wissenschaftler, der die Bemühungen von CHDI zur Senkung des HD-Gens leitet, ist Doug MacDonald. Er leitet Projekte zur Entwicklung von nicht nur 1, sondern 7 verschiedenen Technologien, um die Spiegel des HD-Proteins, das die Krankheit verursacht, zu reduzieren.
15:45 Uhr – Ed: Andrea Caricasole (Siena Biotech, Italien) spricht über Sienas Medikament Selisistat, das europaweit getestet wird – die PADDINGTON-Studie. Selisistat reduziert die Aktivität des Enzyms Sirtuin-1 und zielt darauf ab, Zellen dabei zu helfen, das mutierte Huntingtin-Protein loszuwerden. Mutiertes Huntingtin erhält „Acetyl“-Markierungen, die der Zelle signalisieren, es zu entfernen. Das Enzym Sirtuin-1 wirkt, um diese nützliche Acetylierung zu reduzieren. Die Hemmung von Sirtuin-1 sollte daher bei HD hilfreich sein. Die Sicherheitsstudie zu Selisistat wird in den nächsten Wochen abgeschlossen sein.
15:58 Uhr – Ed: Chris Schmidt (Pfizer) spricht über die PDE-Hemmung – die darauf abzielt, die Signalübertragung zwischen Zellen bei HD zu verbessern. PDE10 ist ein Enzym, das Signalmoleküle von Neuronen entfernt, nachdem diese ein Signal von einem anderen Neuron erhalten haben. Daher sollte die Hemmung von PDE10 die Aktivität dieser Verbindungen (Synapsen genannt) erhöhen – die bei HD weniger effizient ist. Pfizer hat einen Inhibitor von PDE-10A entwickelt, der im Labor gut funktioniert. Der PDE10A-Inhibitor trägt den eingängigen Namen PF-2,545,920. Pfizer und CHDI arbeiten zusammen, um den PDE10A-Inhibitor in verschiedenen Modellen der Huntington-Krankheit zu testen. Die PDE10A-Behandlung in Neuronen der Huntington-Krankheit verbessert deren elektrisches Verhalten. Pfizer: Ermutigende frühe Ergebnisse für das PDE10A-Inhibitor-Medikament auch in einem HD-Mausmodell. Als Nächstes wird Pfizer eine Gehirnbildgebungsstudie durchführen, um die PDE10-Spiegel bei HD-Patienten zu messen, als Vorbereitung für eine Studie.
16:10 Uhr – Ed: Zwei Dinge sind hier besonders spannend: (1) große Pharmaunternehmen investieren in die Entwicklung von HD-Medikamenten und (2) wie schnell sich PDE als Ziel entwickelt hat.
16:12 Uhr – Ed: Als Nächstes spricht Frank Gray von einem weiteren Pharmariesen, GSK, über ein weiteres PDE-Inhibitor-Programm für HD. GSK konzentriert sich auf PDE4, das ebenfalls an der Signalübertragung an Synapsen, der Verbindung zwischen Neuronen, beteiligt ist. Das Medikament von GSK hemmt PDE4 und heißt GSK356278. Eingängig! Das Medikament von GSK zeigt Vorteile, wenn es an Neuronen getestet wird, die in einer Schale wachsen – Verbesserungen bei Funktionen, die für das Lernen wichtig sind. GSK entwickelt sein Medikament zunächst als mögliche Behandlung für kognitive (Denk-)Probleme bei der Huntington-Krankheit. Der PDE4-Inhibitor wurde bereits an menschlichen Freiwilligen getestet. Als Nächstes wird GSK eine Studie an menschlichen HD-Patienten anstreben. Bei jedem Gehirnmedikament sind Nebenwirkungen ein mögliches Problem. Es muss sichergestellt werden, dass das Medikament sicher ist und die Dinge besser, nicht schlechter macht.
16:24 Uhr – Ed: Josef Priller (Berlin, Deutschland): Apathie ist ein massives Problem bei HD – z.B. die Weigerung, das Haus zu verlassen, aufzustehen oder Kontakte zu knüpfen, aber es gibt keine Behandlungen, die bei Apathie bei der Huntington-Krankheit helfen. Ein Medikament namens Bupropion („Wellbutrin“) – das hauptsächlich verschrieben wird, um Menschen beim Rauchstopp zu helfen – wird als HD-Apathie-Behandlung getestet. Die Studie heißt Action-HD. Sie wird klinische und funktionelle MRT-Messungen verwenden, um den Erfolg zu beurteilen.
16:37 Uhr – Ed: Julie Stout: Reach2HD ist der Name einer Studie zu PBT2, einem kupferreduzierenden Medikament von Prana Biotech – Reach2HD rekrutiert jetzt in den USA und Australien.
16:39 Uhr – Jeff: Prana Biotechnology testet ein Medikament namens PBT2 in einer Studie in Zusammenarbeit mit der Huntington Study Group – diese Studie rekrutiert jetzt!
16:40 Uhr – Ed: Was für eine vollgepackte Therapiesitzung! Wir haben auch von der Prequel-Studie (Coenzym Q – noch keine Ergebnisse) und einer Übersicht über Studien zu Huntexil / Pridopidin gehört.
17:55 Uhr – Ed: Matt Ellison berichtet über den Erfolg von HDYO, der Jugendorganisation für Huntington-Krankheit – junge Menschen beziehen Stellung.
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