Lithium mit einem Dreh bekommt eine zweite Chance bei HD
Lithium bekommt eine zweite Chance bei HD – mit einer neuen chemischen Verabreichungsmethode, getestet an Mäusen mit Chorea Huntington
Die Lithiumbehandlung der Huntington-Krankheit erhält eine zweite Chance, da neue, sicherere Dosierungsmethoden in die Pipeline der Medikamentenentwicklung gelangen. Wird eine Langzeitbehandlung mit einem alten Therapeutikum in der Lage sein, die Neurodegeneration bei HD-Patienten zu verhindern oder zu verlangsamen?
Eine kurze Geschichte des Lithiums
Lithium ist ein weiches, silberweißes Metall. Als eines der natürlichen Elemente der Erde gehört es zu einer Gruppe von nur etwa 100 chemischen Bausteinen, aus denen alles um uns herum besteht.
Die früheste dokumentierte medizinische Verwendung von Lithium reicht bis in die späten 1800er Jahre zurück; es dauerte jedoch über 50 Jahre, bis seine häufigere therapeutische Anwendung entdeckt wurde. Die Verabreichung kleiner Dosen des Metalls erwies sich als erfolgreich, um die emotionalen Höhen (Manie) und Tiefen (Depression) von Menschen mit bipolarer Störung auszugleichen – was an die altgriechische Tradition des Badens in mineralischen, lithiumreichen Bädern zur Linderung psychiatrischer Manie erinnert. Bis heute ist Lithium eine der wirksamsten verfügbaren Behandlungen für schwere affektive Störungen.
Obwohl Lithium seit den frühen 1960er Jahren in den meisten Ländern für die klinische Anwendung zugelassen ist, ist die Art und Weise, wie es wirkt, ein Rätsel geblieben. Erst jetzt beginnen Wissenschaftler zu verstehen, wie Lithium auf molekularer Ebene auf das Gehirn wirkt. Es hat sich herausgestellt, dass einige der chemischen und biologischen Prozesse, von denen bekannt ist, dass sie bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Huntington-Krankheit schief laufen, auch durch Lithium verändert werden können.
Warum könnte Lithium hilfreich sein?
Mit fortschreitender HD tritt die Degeneration hauptsächlich in zwei Teilen des Gehirns auf, die als Striatum und Kortex des Gehirns bezeichnet werden. Das Striatum liegt tief im Gehirn, während der Kortex die faltige Oberfläche ist. Unter anderem arbeiten Striatum und Kortex eng zusammen, um Stimmung und Bewegung zu kontrollieren.
Innerhalb des Striatums ist eine ganz bestimmte Art von Zellen, die mittelgroßen stacheligen Neuronen, besonders anfällig für die Krankheit. Mittelgroße stachelige Neuronen werden aktiviert, wenn eine Transmitterchemikalie namens
Diese Überstimulation kann einen Prozess namens Exzitotoxizität auslösen, bei dem Chemikalien innerhalb des Neurons unangemessen freigesetzt werden, was eine Lawine schädlicher Auswirkungen verursacht. Wenn der angesammelte Schaden zu groß ist, stirbt das Neuron ab. Exzitotoxizität ist eine der etabliertesten Arbeitstheorien der Neurodegeneration bei HD.
Wo kommt Lithium ins Spiel? Nun, es wurde festgestellt, dass die Behandlung mit Lithium die Exzitotoxizität in Tiermodellen blockiert. Noch besser ist, dass mehrere Studien inzwischen gezeigt haben, dass Lithium tatsächlich in der Lage ist, Neuronen vor dem Zelltod zu schützen und möglicherweise sogar ihre Regeneration zu fördern.
Dies ist nicht das erste Mal, dass Forscher in Erwägung gezogen haben, Huntington-Patienten mit Lithium zu behandeln. Bereits in den 1970er Jahren wurden klinische Studien mit negativen Ergebnissen durchgeführt – Lithium half nicht. Im Nachhinein betrachtet litten die Studien jedoch unter einem erheblichen Mangel: Alle Patienten befanden sich bereits in einem fortgeschrittenen Stadium der Krankheit, bevor sie ihre erste Behandlung erhielten.
Vorbeugen ist besser?
Heute hat sich unser Verständnis der biologischen Wirkungen von Lithium verändert. Wir sind mehr an seinem potenziellen Wert als vorbeugendes Medikament interessiert als an der Behandlung bestehender Symptome.
In den letzten Jahren haben mehrere Studien an Mausmodellen von HD die langfristigen Vorteile einer Lithiumbehandlung untersucht. Anstatt zu warten, bis die Mäuse bereits krank waren, erhielten sie das Medikament in jungen Jahren. Die Ergebnisse waren ermutigend. Diese Studien legen nahe, dass Lithium die Fähigkeit hat, die Neurodegeneration und ihre damit verbundenen Symptome in Tiermodellen zu verlangsamen.
Lithiums Schattenseite
Dennoch stand ein erhebliches Hindernis im Weg, um eine langfristige Lithiumbehandlung am Menschen zu testen – nämlich das Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen.
Drogenexperten sagen, Lithium habe ein sehr enges ‚therapeutisches Fenster‘. Dies bedeutet, dass Patienten eine ständige Überwachung und Bluttests benötigen, um sicherzustellen, dass sie die richtige Dosierung erhalten. Es ist schwierig, den richtigen Lithiumspiegel im Blut aufrechtzuerhalten, und zu viel Lithium kann zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Die Nebenwirkungen reichen von mild, wie Zittern, Verwirrung und Übelkeit, bis hin zu schweren neurologischen Defiziten.
Ein weiteres potenziell größeres Manko ist, dass eine langfristige Behandlung mit Lithium, selbst in therapeutischer Dosierung, zu schwerwiegenden Gesundheitsproblemen wie einer eingeschränkten Nierenfunktion führen kann, was ein Absetzen der Behandlung erzwingt. Dies wäre ein großes Problem für HD-Patienten, die möglicherweise jahrzehntelang Lithium einnehmen müssen.
Ein neuer Dreh für ein altes Medikament
Um die aktuellen Hindernisse zu überwinden, wurde von Medesis Pharma ein neues Lithium-Medikament (NP03) und ein neues Verabreichungssystem entwickelt. NP03 ist eine Kombination aus Lithiumcitrat (einer traditionellen Lithiumverbindung) und einem neuen Medikamentenverabreichungssystem namens Aonys®.
Wie unterscheidet sich NP03 von ’normalem‘ Lithium? Nun, jede Zelle im menschlichen Körper wird von Fettmolekülen, sogenannten Lipiden, zusammengehalten. Wenn Zellen Häuser wären, wären Lipide die Ziegel in den Wänden. In der Chemie werden einige Moleküle als ‚hydrophil‘ (wasserliebend) oder ‚hydrophob‘ (wasserabweisend) bezeichnet. Lipide sind lange Moleküle, die an einem Ende wasserliebend und am anderen Ende wasserabweisend sind. Jedes Medikament, das in eine Zelle gelangen will, muss also sowohl eine hydrophobe als auch eine hydrophile Barriere überwinden.
NP03 erleichtert den Übergang von Lithium, da das Lithium an Lipide gebunden ist, die sich mit der Lipid-‚Wand‘ der Zellen vermischen können. Dies bedeutet, dass mehr Lithium von den Zellen aufgenommen wird und weniger Medikament benötigt wird, um den gleichen Effekt zu erzielen. NP03 kann eine bessere Kontrolle bei der Langzeitbehandlung mit niedrig dosiertem Lithium bieten und so sein Potenzial für Nebenwirkungen reduzieren.
NP03 an HD-Mäusen getestet
In einer kürzlich veröffentlichten Publikation aus dem Labor von Dr. Michael Hayden am Centre for Molecular Medicine and Therapeutics in British Columbia, Kanada, wurden Beweise für die langfristige Anwendung der NP03-Behandlung in einem Mausmodell der Huntington-Krankheit vorgelegt.
Die in der Studie verwendeten Mäuse, YAC128 genannt, produzieren eine menschliche Version des mutierten HD-Gens, zusammen mit den normalen zwei Kopien der Maus. Im Alter von etwa 3 Monaten entwickeln die Mäuse Bewegungssymptome, die denen von HD-Patienten ähneln, und bis zum 9. Monat tritt eine sichtbare Neurodegeneration auf.
Um zu testen, ob NP03 die gleichen neuroprotektiven Eigenschaften wie traditionelles Lithium hat, wurden die Mäuse ab einem Alter von 2 Monaten mit dem Medikament behandelt – bevor die ersten Symptome auftraten.
Die Ergebnisse waren sehr ermutigend. Mäuse, denen NP03 verabreicht wurde, zeigten im Vergleich zu unbehandelten HD-Mäusen eine signifikant verbesserte motorische Kontrolle. Das Striatum und seine mittelgroßen stacheligen Neuronen wurden vor der Degeneration verschont. Noch aufregender war, dass trotz einer so langen Behandlungsdauer keine nachteiligen Nebenwirkungen durch das NP03 beobachtet wurden.
Einer der verheerendsten Aspekte der HD ist, dass es sich um eine genetische Erkrankung handelt, die Generation für Generation innerhalb von Familien betrifft. Aber wenn es um vorbeugende Medikamente geht, könnte dies tatsächlich ein großer Vorteil sein. Es besteht eine einzigartige Gelegenheit, Personen zu identifizieren, die Jahre im Voraus HD entwickeln werden, und die Krankheit vor dem Auftreten von Symptomen zu stoppen.
Ein neuer Anfang für Lithium?
Letztendlich müssen wir vorsichtig sein, wie Studien interpretiert werden, die an Mausmodellen durchgeführt wurden. Es gibt keine Garantie dafür, dass der therapeutische Nutzen von NP03 auf tatsächliche Huntington-Patienten übertragen wird oder dass es unerwartete Nebenwirkungen hat.
Das Ziel jeder Behandlung ist es, dass der Nutzen die Risiken überwiegt. In dem Versuch, das Gleichgewicht zu kippen, nimmt NP03 ein altes Medikament, das bereits für die Anwendung am Menschen zugelassen ist, und zielt einfach darauf ab, es sicherer zu machen. Wenn alles gut geht, sollte es nicht lange dauern, bis eine verlängerte niedrig dosierte Lithiumbehandlung für Tests an Menschen mit der HD-Mutation bereit ist.
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