Neue Experimente klären die Rolle von SIRT1 bei HD – oder etwa doch nicht?

Biologen sind sehr begeistert von einem Protein namens SIRT1 – seine Aktivierung scheint das Leben zu verlängern. Könnte die Aktivierung dieses bemerkenswerten Proteins bei HD helfen? Neue Experimente an Mäusen deuten darauf hin, dass die SIRT1-Aktivierung ein gutes Ziel für HD-Medikamente sein könnte – aber andere Forscher sehen das Gegenteil.

SIRT1, Lebensdauer und Kontroverse

Eines der beliebtesten Gebiete der Biologie ist in letzter Zeit die Wissenschaft der „Lebensverlängerung“. Es ist eine merkwürdige Geschichte und eine, die die Tatsache hervorhebt, dass Wissenschaftler, die eigentlich völlig objektiv sein sollten, genauso anfällig dafür sind, sich von der Begeisterung mitreißen zu lassen wie alle anderen.

Seit Jahrzehnten wissen Wissenschaftler, dass die Reduzierung der Kalorienmenge, die ein Tier zu sich nimmt, seine Lebensdauer verlängert – manchmal dramatisch. In den 1990er Jahren identifizierten Wissenschaftler eine Reihe von Genen, die diesem lebensverlängernden Effekt zugrunde liegen.

Eines dieser sogenannten „Langlebigkeitsgene“ ist als SIRT1 bekannt. Zusätzliche Kopien von SIRT1 verlängern die Lebensdauer von Hefe und Würmern erheblich. Noch aufregender ist, dass David Sinclair vom Massachusetts Institute of Technology Moleküle entdeckte, die SIRT1 aktivieren, darunter eines namens Resveratrol. Resveratrol ist bekannt als eine Verbindung aus Rotwein, die SIRT1 aktiviert und möglicherweise die Lebensdauer verlängert.

Nach all dieser anfänglichen Aufregung wurde die SIRT1-Geschichte komplizierter. Andere Wissenschaftler haben berichtet, dass das Hinzufügen zusätzlicher Kopien von SIRT1 ihre Lebensdauer nicht verlängert hat, wie zuvor gezeigt. Das Pharmaunternehmen GlaxoSmithKline zahlte 720 Millionen US-Dollar für ein Unternehmen, um Medikamente zu entwickeln, die SIRT1 aktivieren. Nach der Übernahme wurden jedoch Daten veröffentlicht, die den Nutzen der Medikamente in Frage stellten.

Die potenziellen Auswirkungen von SIRT1 auf die menschliche Gesundheit und Lebensdauer sind äußerst aufregend, aber die Kontroversen in diesem Bereich legen eine vorsichtige Vorgehensweise nahe.

SIRT1 und die Huntington-Krankheit

Da die Aktivierung von SIRT1 angeblich bei der Alterung und altersbedingten Krankheiten wie Diabetes und Herzerkrankungen helfen soll, fragten sich Wissenschaftler, ob es auch bei HD helfen könnte.

In frühen Experimenten gaben Wissenschaftler Würmern und Fliegen, die mutierte Huntingtin-Gene trugen, zusätzliche Kopien von SIRT1. Wie Menschen mit HD verlieren diese Tiere dank dieses mutierten Gens Gehirnzellen.

Die Ergebnisse waren widersprüchlich – mehr SIRT1 schützte die Gehirnzellen in den Würmern, aber bei den auf ähnliche Weise behandelten Fliegen wurde kein Nutzen festgestellt.

Während Würmer und Fliegen nützlich sind, um einige Aspekte des Zellverlusts bei der Huntington-Krankheit zu modellieren, unterscheiden sie sich stark von Menschen. Wissenschaftler verlassen sich auf Säugetiere wie Mäuse und Ratten, um genauere Modelle von HD zu erstellen.

Angesichts der ganzen Aufregung auf dem Gebiet um SIRT1 arbeiteten mehrere Gruppen zusammen, um die SIRT1-Werte in 3 verschiedenen Mausmodellen der Huntington-Krankheit zu verändern. Die Ergebnisse all dieser Arbeit wurden gerade in zwei Artikeln in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht.

SIRT1 in Mausmodellen von HD

Von Wenzhen Duan an der Johns Hopkins University in Baltimore geleitete Gruppen gaben HD-Mäusen zusätzliche SIRT1-Gene. Sie verwendeten zwei verschiedene Mausmodelle, um besonders vorsichtig zu sein – ein Blick auf mehr Arten sollte etwas Sicherheit geben, dass die beobachteten Effekte real sind.

Sie stellten fest, dass zusätzliches SIRT1 den Verlust von Gehirnzellen und die Ungeschicklichkeit bei den Mäusen teilweise verhinderte. Die Auswirkungen waren nicht vollständig – die Mäuse wurden nicht von HD „geheilt“, aber sie zeigten deutliche Verbesserungen. Überraschenderweise führte zusätzliches SIRT1 jedoch nicht dazu, dass die Mäuse länger lebten – die Mäuse starben dank HD immer noch früh, selbst wenn sie mehr SIRT1 hatten.

Eine andere Gruppe von Wissenschaftlern unter der Leitung von Dimitri Krainc am Massachusetts General Hospital in Boston untersuchte ebenfalls die Wirkung von zusätzlichem SIRT1 in einem weiteren Mausmodell. Sie führten ähnliche Experimente wie die Duan-Gruppe durch und gaben Mäusen zusätzliches SIRT1. Anschließend gingen sie noch etwas weiter und untersuchten, was mit HD-Mäusen passiert, wenn man ihnen etwas SIRT1 wegnimmt.

Kraincs Ergebnisse mit zusätzlichem SIRT1 unterscheiden sich geringfügig von denen der Duan-Gruppe, die in verschiedenen Mausmodellen arbeitet. Kraincs Team stellte fest, dass die Expression von zusätzlichem SIRT1 die bei Mäusen beobachtete Ungeschicklichkeit nicht verbesserte, aber es ließ sie tatsächlich länger leben. Dies ist das Gegenteil der Ergebnisse von Duan, die darauf hindeuteten, dass die Mäuse verbesserte Symptome, aber keine verbesserte Lebensdauer hatten. Aber in beiden Fällen rettete zusätzliches SIRT1 die Gehirnzellen vor dem Absterben in HD-Mäusen.

Im Gehirn von HD-Patienten und -Mäusen werden Ansammlungen von Huntingtin-Protein, sogenannte „Aggregate“, beobachtet. Die Duan-Gruppe beobachtete keine Auswirkungen von zusätzlichem SIRT1 auf die Anzahl dieser Aggregate, während die Krainc-Gruppe in ihren Experimenten tatsächlich eine reduzierte Anzahl feststellte.

Die Krainc-Gruppe versuchte dann, ihren Mäusen etwas SIRT1 zu entziehen. Diese Mäuse sahen etwas schlechter aus als normale HD-Mäuse. Das würde man vorhersagen, wenn SIRT1 hilft, Gehirnzellen bei HD zu verteidigen. Aber diese Ergebnisse sind immer noch etwas verwirrend, da das Entfernen von SIRT1 auch für normale Mäuse schlecht war.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass beide Gruppen einige Vorteile von SIRT1 in HD-Mäusen beobachteten, aber die Art dieser Vorteile war von Modell zu Modell nicht identisch.

Sollten wir SIRT1 tatsächlich hemmen??

Angesichts all dessen scheint die Aktivierung von SIRT1 ein hilfreicher Ansatz zur Behandlung von HD zu sein. Aber bevor Sie anfangen, Rotwein zu schlürfen, sollten Sie die Bemühungen von Siena Biotech in Betracht ziehen.

Siena ist ein Biotechnologieunternehmen in Italien, das an der Entwicklung von Medikamenten gegen die Huntington-Krankheit interessiert ist. Eine laufende europäische Studie namens PADDINGTON testet ein Medikament, das die Wirkung von SIRT1 reduzieren soll, anstatt sie zu erhöhen.

Basierend auf ihren eigenen Experimenten, einschließlich der Arbeit an HD-Mäusen, glauben die Wissenschaftler von Siena, dass die Reduzierung der SIRT1-Aktivität den Zellen helfen könnte, das mutierte Huntingtin-Protein, das HD verursacht, zu entfernen. Dies steht im Einklang mit der Arbeit von Larry Marsh und seinen Mitarbeitern an der University of California, Irvine, die gezeigt haben, dass die Reduzierung des SIRT1-Spiegels in Fruchtfliegen diese vor Schäden schützt, die durch das mutierte Huntingtin-Protein verursacht werden.

Die Duan-Gruppe legt in ihrer SIRT1-Mausstudie nahe, dass es möglicherweise nicht notwendig ist, die Spiegel des mutierten Huntingtin-Proteins zu verändern, um positive Auswirkungen zu sehen. Als sie Mäusen mehr SIRT1 gaben, verbesserten sich ihre Symptome, ohne die Spiegel des mutierten Huntingtin-Proteins zu verändern.

Es ist schwer zu erkennen, wie Siena Biotech und die Duan-Gruppe beide Recht haben können, wie sich SIRT1 auf die Spiegel des mutierten Huntingtin-Proteins auswirkt. Eine mögliche Erklärung für den Konflikt ist, dass ein Medikament, das auf ein bestimmtes Ziel abzielt, im Gegensatz zum Hinzufügen oder Entfernen von Genkopien oft auch mehrere andere Ziele trifft; oder ein Medikament kann einige Formen eines Proteins hemmen, aber nicht andere.

Schlussfolgerungen

Wenn das alles etwas verwirrend klingt – dann ist es das auch. Leute, die mit Mausmodellen arbeiten, wissen, dass die Ergebnisse manchmal verblüffend sind, weil wir nicht perfekt verstehen, wie das Gehirn funktioniert. Wenn wir das täten, hätten wir nicht so viele unheilbare Hirnkrankheiten.

Aber es ist noch früh für SIRT1 und die Huntington-Krankheit, und in der Spitzenforschung ist es durchaus üblich, dass verschiedene Gruppen scheinbar widersprüchliche Ergebnisse veröffentlichen. Das Veröffentlichen und Vergleichen von Ergebnissen, der Versuch herauszufinden, warum sich die Ergebnisse unterscheiden, und die Durchführung weiterer Experimente ist ein wichtiger Weg, wie die Wissenschaft diese Art von Rätseln löst.

Im Großen und Ganzen müssen die von diesen Gruppen beschriebenen Auswirkungen der SIRT1-Aktivierung weiter untersucht werden. Die vorläufigen Ergebnisse der europäischen Studie werden ebenfalls eine interessante Lektüre sein.

Wenn Medikamente entwickelt werden können, die SIRT1 aktivieren, müssen diese Medikamente an HD-Tieren getestet werden, um zu sehen, ob die Vorteile bestehen bleiben. Erst dann sollten Menschen menschliche Studien in Betracht ziehen, um diese aufregende, aber umstrittene Idee zu testen.

Dieser Artikel wurde am 25. Januar 2012 aktualisiert, um die Erwähnung veröffentlichter Daten in Fruchtfliegen aufzunehmen, die die Idee der Sirtuin-Hemmung unterstützen, und um die Vergleiche zwischen den Studien zu verdeutlichen.

Mehr erfahren

• Artikel, der die Arbeit des Duan-Labors mit SIRT1 in den N171- und BACHD-Mausmodellen von HD beschreibt (vollständiger Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)
• Artikel, der die Arbeit des Krainc-Labors mit SIRT1 im R6/2-Mausmodell von HD beschreibt (vollständiger Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)
• Nature-Nachrichtenartikel über die Kontroverse um SIRT1 bei der Lebensverlängerung
• Website der PADDINGTON-Studie
• Editorial in Nature Biotechnology, das die Kontroverse um Medikamente zur Aktivierung von SIRT1 erklärt (vollständiger Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)