Eine von hinten nach vorn versteckte Botschaft im HD-Gen?

Die Doppelhelix unserer DNA enthält eine Sicherungskopie jedes Gens. Manchmal produziert die Backup-DNA versteckte ‚Botschaften‘, die Dinge in unseren Zellen verändern können. Forscher haben jetzt eine Botschaft in der Sicherungskopie des Huntington-Krankheits-Gens entdeckt, die offenbar beeinflussen kann, wie viel Huntingtin-Protein hergestellt wird.

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Sie haben vielleicht schon von dem Begriff ‚Doppelhelix‘ gehört, der zur Beschreibung der DNA verwendet wird, aus der unsere Gene bestehen. Aber was genau bedeutet das?

Nun, jedes Gen ist eine Reihe von Anweisungen, wie man ein Protein herstellt. Die Anweisungen sind in einer Sequenz von ‚Buchstaben‘ ‚geschrieben‘, die wir Basen nennen. Jede Base ist eine kleine Chemikalie, und die Basen sind in langen Strängen miteinander verbunden. Die Basen werden mit A, C, G und T abgekürzt.

Ein einzelner Strang klingt nicht sehr nach einer Doppelhelix – und das liegt daran, dass die DNA, die die Anweisungen zur Herstellung von Proteinen enthält, nur die halbe Geschichte ist. Die Basen in unserer DNA paaren sich auf natürliche Weise wie Tanzpartner – A paart sich mit T und C paart sich mit G.

Es ist diese Paarung, die der DNA ihre Doppelhelixstruktur verleiht. Jede Base auf dem ‚Business‘-Strang richtet sich mit einem Partner aus, und die Partner verbinden sich alle zu einem weiteren Strang. Die beiden Stränge wickeln sich wie eine Wendeltreppe umeinander – schließlich die Doppelhelix. Der wissenschaftliche Name für den Business-Strang ist der Sense-Strang; der andere wird Anti-Sense-Strang genannt.

Unsere DNA ist aus zwei Gründen so angeordnet.

Erstens erleichtert es das Kopieren der DNA, wenn sich Zellen teilen wollen: Alles, was die Zelle tun muss, ist, die DNA in der Mitte aufzuzippen, so dass sich die Stränge trennen, und dann Basen auf die beiden Stränge zu werfen. Die Basen haften an ihren Partnern und hinterlassen zwei exakte Kopien der ursprünglichen Doppelhelix!

Der zweite Grund ist, dass, wenn die DNA beschädigt wird, der ‚Ersatz‘-Anti-Sense-Strang als Sicherungskopie verwendet werden kann, um der DNA-Reparaturausrüstung der Zelle mitzuteilen, wie die Sense-DNA repariert werden soll.

Anti-Sense-Botschaften

Der Anti-Sense-Strang hat eindeutig seinen Nutzen. Aber bis vor kurzem wurde angenommen, dass die ganze wichtige Arbeit der DNA vom Sense-Strang erledigt wird. Das änderte sich vor einigen Jahren, als Wissenschaftler erkannten, dass einige Gene nützliche DNA in ihren Anti-Sense-Strängen versteckt haben.

Das ist möglich, weil die beiden Stränge unserer DNA chemisch sehr ähnlich sind. Der Hauptunterschied besteht darin, dass die Maschinerie, die die DNA liest, nur in eine Richtung entlang jedes Strangs laufen kann, wie Autos, die in entgegengesetzte Richtungen auf den beiden Fahrspuren einer Straße fahren. Der Sense- und der Anti-Sense-Strang werden in unterschiedlichen Richtungen gelesen.

Was meinen wir mit ’nützlicher DNA‘? Nun, wenn eine Zelle ein Gen liest, ist das erste, was produziert wird, eine einzelsträngige Kopie des Gens. Diese Kopie des Gens wird mit Chemikalien namens RNA hergestellt, die denen in der ursprünglichen DNA sehr ähnlich sind. Die RNA-Kopie wird von der Protein produzierenden Maschinerie der Zelle verwendet. Die Verwendung dieser Kopien von Genen, anstatt ständig das ursprüngliche Gen zu verwenden, bedeutet, dass die überaus wichtige DNA vor ständiger Nutzung geschützt ist.

Historisch gesehen dachten Wissenschaftler, dass die RNA in Zellen hauptsächlich diese Kopien von Genen oder ‚Botschaften‘ waren, wie sie sie nannten. Aber in den letzten Jahren haben wir gelernt, dass Zellen voller RNA aller verschiedenen Arten sind – nicht nur Kopien von Genen, die zu Proteinen gemacht werden sollen, sondern eine verwirrende Vielfalt von RNA in verschiedenen Größen und Mustern, mit Funktionen, die wir nicht vollständig verstehen. Einige dieser RNAs in der Zelle wurden tatsächlich aus dem Anti-Sense- und nicht aus dem Sense-Strang hergestellt. Bei einigen genetischen Erkrankungen ist ein Anti-Sense-Botenmolekül eine Ursache für Schäden.

Eine Anti-Sense-Botschaft im HD-Gen

Prof. Russell Margolis ist ein Huntington-Krankheitsforscher an der Johns Hopkins University, der sich für Anti-Sense-Botschaften interessiert, also beschloss er, sich den Anti-Sense-Strang des Gens anzusehen, das HD verursacht. Das Gen, HTT genannt, ist ein Rezept für das Huntingtin-Protein. Bei Menschen mit HD oder solchen, die es bekommen werden, hat ein Abschnitt am Anfang des Gens mehr als die übliche Anzahl von Wiederholungen der Sequenz CAG.

Die Anti-Sense-Sequenz für das HTT-Gen herauszufinden ist ziemlich einfach, weil wir bereits die Sequenz des Sense-Strangs kennen und wir wissen, dass die Basen der DNA sich nur auf bestimmte Weise miteinander verbinden. Wenn beispielsweise der Sense-Strang C-A-G-C-A-G-C-A-G usw. liest, muss der Anti-Sense-Strang, wenn man rückwärts liest und zu den entgegengesetzten Partnerbasen wechselt, C-T-G-C-T-G-C-T-G lesen.

Anhand von Hirngewebe, das von Huntington-Krankheits-Patienten gespendet wurde, untersuchte Margolis, ob eine Anti-Sense-Botschaft aus dem HTT-Gen vorhanden war. Er fand heraus, dass dies der Fall war – und er fand sie auch in Gehirnen, die von Menschen ohne HD gespendet wurden.

Margolis nannte die Anti-Sense-HTT-Botschaft HTTAS – kurz für Huntingtin Anti-Sense.

Nachdem er Computerdatenbanken aller bekannten Proteine konsultiert hatte, stellte Margolis fest, dass HTTAS kein Rezept für ein bekanntes Protein war. Obwohl wir uns nicht sicher sein können, bedeutet das wahrscheinlich, dass die HTTAS-Botschaft in Zellen vorhanden ist, aber nicht so weit geht, dass die Zelle ein Protein herstellt. Aber wie wir jetzt wissen, können Anti-Sense-Botschaften manchmal von selbst etwas bewirken. Also machte sich Margolis auf den Weg, um herauszufinden, was das HTTAS-Botenmolekül in Zellen bewirkt.

Was bewirkt die Botschaft?

Überraschenderweise waren die HTTAS-Spiegel in den HD-Gehirnen niedriger, obwohl die HTTAS-Botschaft in allen Gehirnen gefunden wurde, was darauf hindeutet, dass etwas an HD-Gehirnen die Menge der HTTAS-Botschaft reduziert. Und je länger die CAG-Wiederholungslänge war, desto weniger Anti-Sense-Botschaft gab es.

Was ist mit dem umgekehrten Weg? Kann das Anti-Sense-Botenmolekül das vorwärts lesende HTT-Gen beeinflussen? Sieht so aus, als ob es das kann. Margolis‘ Team arbeitete in Zellen im Labor und verwendete einen chemischen Schalter, um zu verhindern, dass die Zellen die HTTAS-Botschaft produzieren. Diese Zellen produzierten mehr von der vorwärts lesenden Huntingtin-Botschaft.

Das schien alles Sinn zu machen – in Zellen mit einer expandierten CAG-Wiederholung gibt es weniger HTTAS (die Anti-Sense-Botschaft). Da HTTAS die Wirkung hat, den HTT-Spiegel zu senken, erhöht die Reduzierung von HTTAS den HTT-Spiegel.

Ein Störfaktor

Diese Erklärung funktioniert an sich, aber wenn sie wahr ist, würden wir erwarten, dass die Gehirne von Menschen mit HD insgesamt mehr von der HTT-Botschaft haben. Aber das ist nicht das, was wir sehen – alle Gehirne haben ungefähr die gleiche Menge an HTT-Botschaft, unabhängig davon, ob ihr Besitzer HD hatte.

Offensichtlich – wie so oft – passiert in den Gehirnen von Patienten etwas anderes als das, was im Labor gesehen wurde.

Durch weitere Experimente mit Zellen mit unterschiedlichen CAG-Wiederholungslängen konnte Margolis zeigen, dass das HTT-Gen nicht nur einen Einfluss von HTTAS auf den HTT-Spiegel hat, sondern auch Auswirkungen auf sich selbst hat – und diese Auswirkungen waren genau das Gegenteil von den Auswirkungen von HTTAS.

Also gibt es bei jemandem mit einer expandierten CAG im HTT-Gen weniger von der HTTAS-Botschaft, so dass der Spiegel der HTT-Botschaft steigt. Aber gleichzeitig wirkt das expandierte HTT-Gen, um den Spiegel seiner eigenen Botschaft zu senken.

Insgesamt heben sich die beiden Effekte gegenseitig auf, und der HTT-Botschaftsspiegel ist am Ende gleich!

Könnte die Anti-Sense-Botschaft trotzdem nützlich sein?

Das klingt nach einem komplizierten Weg, um wieder dorthin zurückzukehren, wo wir angefangen haben. Haben uns diese Entdeckungen also etwas gesagt, das nützlich sein könnte?

Obwohl sich die beiden von Margolis gezeigten Effekte normalerweise gegenseitig aufheben, ist es theoretisch immer noch möglich, dass sie separat manipuliert werden könnten, um Vorteile zu erzielen.

Da die HTTAS-Botschaft den Spiegel der HTT-Botschaft senkt, könnte die künstliche Erhöhung des HTTAS-Spiegels die Produktion des schädlichen Huntingtin-Proteins reduzieren. Das könnte ähnliche positive Auswirkungen haben wie bei ‚Gen-Silencing‘-Behandlungen in Tiermodellen der Huntington-Krankheit.

Was diese Arbeit also hinzufügt, ist ein weiteres mögliches Ziel: Wir können ‚Erhöhung der Huntingtin-Anti-Sense-Botschaft‘ zu unserer Liste möglicher Wege hinzufügen, um die Gesundheit von Zellen bei der Huntington-Krankheit zu verbessern.

Dies ist eine sehr frühe Phase der Arbeit, die wahrscheinlich nicht so bald zu Behandlungen führen wird. Die direkteren Ansätze des Gen-Silencing, über die wir bereits geschrieben haben, werden sicherlich zuerst an menschlichen Patienten getestet.

Aber wenn es um die Entwicklung von Behandlungen für HD geht, hilft jedes Ziel, und jetzt gibt es ein neues potenzielles Ziel: eine versteckte Botschaft, die rückwärts in unsere DNA geschrieben ist.

Mehr erfahren

• Artikel in Human Molecular Genetics, der die Arbeit beschreibt (vollständiger Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)
• Pressemitteilung der Margolis-Forschungsgruppe