Stammzellen und HD: Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft

Jeder hat schon von Stammzellen gehört, aber bisher haben Stammzellbehandlungen für die Huntington-Krankheit enttäuscht. Wissenschaftler können jetzt Stammzellen aus Hautproben herstellen – und sogar den Zwischenschritt überspringen, um direkt Gehirnzellen zu erzeugen. Stammzellbehandlungen sind noch in weiter Ferne, aber diese Zellen beschleunigen bereits die HD-Forschung im Labor.

Unersetzliche Neuronen und Atombomben

Die Huntington-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung. Das bedeutet, dass die Symptome durch das Absterben von Gehirnzellen, den sogenannten Neuronen, verursacht werden. Unglücklicherweise werden bei HD-Patienten Neuronen im Gehirn im Allgemeinen nicht ersetzt, sobald sie absterben.

Woher wissen wir das? Lange Zeit hatten Wissenschaftler dies aufgrund von Tierstudien angenommen, aber es war schwierig, dies beim Menschen zu beweisen. Doch im Jahr 2005 führten Wissenschaftler ein bemerkenswertes Experiment durch, bei dem sie die durch Atombomben verursachte Strahlung nutzten, um zu zeigen, dass Neuronen im menschlichen Gehirn größtenteils nicht ersetzt werden.

Von Mitte der 1940er Jahre bis zu einem weltweiten Teststoppvertrag im Jahr 1963 wurden Hunderte von Atombomben in der Erdatmosphäre gezündet. Diese Bomben setzten große Mengen einer speziellen Kohlenstoffart frei, die von natürlich vorkommendem Kohlenstoff unterschieden werden kann. Durch die Messung der Menge dieses Kohlenstoffs in Neuronen und den Vergleich mit der Menge an Kohlenstoff, die in Bäumen bekannten Alters gefunden wurde, konnten Wissenschaftler den Neuronen einen „Geburtstag“ zuweisen.

Die Wissenschaftler stellten fest, dass Neuronen im Gehirn Geburtstage hatten, die sehr nah am tatsächlichen Geburtstag der Person lagen, zu der sie gehörten. Im Großen und Ganzen sind die Neuronen, die man beim Tod hat, dieselben, die man bei der Geburt hatte. Das ist einer der Gründe, warum neurodegenerative Erkrankungen wie HD so schädlich sind – absterbende Zellen werden nicht ersetzt.

Stammzellen und der Traum vom Ersatz

Die Tatsache, dass Neuronen so wichtig und so unersetzlich sind, erklärt, warum viele Menschen von Stammzellen begeistert sind. Stammzellen sind spezielle Zellen, die die Fähigkeit besitzen, sich in alle verschiedenen Zellen zu verwandeln, aus denen ein Körper besteht, von Hautzellen über Leberzellen bis hin zu Gehirnzellen.

Jeder lebende Mensch begann als einzelne Zelle – eine befruchtete Eizelle. Die Zelle teilte sich, und die neuen Zellen entwickelten sich zu all den vielen Zelltypen im Körper. Die Fähigkeit, sich in Zellen verschiedener Typen zu teilen, wird Pluripotenz genannt und galt lange Zeit als einzigartiges Merkmal von Stammzellen.

Stammzellen sind sehr schwer zu beschaffen. Historisch gesehen war der einzige Ort, an dem Wissenschaftler sie finden konnten, die ursprüngliche Quelle aller Zellen – das frühe Embryo. Eine kleine Zellmasse im sich entwickelnden Embryo konnte isoliert und im Labor kultiviert werden. Diese Zellen sind die „embryonalen Stammzellen“, die weltweit so viel Kontroversen und Begeisterung ausgelöst haben. Embryonale Stammzellen können nur aus abgebrochenen Schwangerschaften oder aus ungenutzten, eingefrorenen Embryonen von Paaren, die sich einer Fruchtbarkeitsbehandlung unterziehen, gewonnen werden.

Die einzigartige Eigenschaft von Stammzellen, sich in andere Zelltypen zu verwandeln, machte sie trotz der Schwierigkeit ihrer Gewinnung sehr wichtig für die Forschung. Der Traum vieler Menschen war, dass wir, wenn wir verstehen könnten, wie sich Zellen von einem Zelltyp in einen anderen verwandeln oder „differenzieren“, beschädigtes Gewebe reparieren könnten. Wäre dies möglich, könnten wir absterbende Bauchspeicheldrüsenzellen ersetzen und Diabetes heilen, oder Brüche im Rückenmark reparieren und Querschnittsgelähmten die Bewegung wieder ermöglichen. Ähnlich hoffen Menschen, dass wir aus Stammzellen hergestellte Neuronen verwenden könnten, um absterbende Neuronen im Gehirn von Patienten mit Krankheiten wie der Huntington-Krankheit zu ersetzen.

Die Herausforderung des Ersatzes von Gehirnzellen

Die Aufgabe eines Neurons ist es, mit anderen Neuronen über elektrische Signale zu „kommunizieren“. Diese Kommunikation ist der Schlüssel zu all den bemerkenswerten Dingen, die Gehirne leisten. Zum Beispiel beginnt der Drang, deinen Finger zu bewegen, als elektrisches Signal in einem Neuron im Gehirn nahe der Oberseite deines Kopfes. Dieses erreicht ein Neuron in deinem Rückenmark, das dann ein weiteres Signal bis zu den Muskeln deines Fingers sendet. Am Ende dieser gesamten Signalübertragung wird ein Stoß von Chemikalien vom Ende des Neurons freigesetzt, das in deinem Rückenmark begann, wodurch ein Muskel in deinem Finger kontrahiert.

Du wirst bemerkt haben, dass hier große Entfernungen zurückgelegt werden. Nur zwei Neuronen sind direkt an dieser Bewegung vom Gehirn bis zur Fingerspitze beteiligt. Aber Zellen sind doch wirklich klein, oder? Wie überbrücken sie also solche langen Entfernungen?

Neuronen bilden extrem lange Ausläufer, Axone genannt, die wie elektrische Leitungen Signale senden und empfangen. Diese Axone können extrem lang sein: Giraffen haben Axone von bis zu 15 Fuß (4,5 Metern) Länge!

Um Schäden im Gehirn zu beheben, müssen wir diese Ausläufer und all die verschiedenen Verbindungen zwischen Neuronen sowie die Gehirnzellen selbst berücksichtigen. Das Gehirn zu reparieren bedeutet nicht nur, mehr Zellen einzufügen – der schwierige Teil ist, die Zellen in den richtigen Mustern zu verbinden.

Eine einfache Fingerbewegung beinhaltet ein paar Zellen, die in einer Reihe verbunden sind. Aber einige spezialisierte Neuronen im Gehirn haben Hunderttausende von Verbindungen mit anderen Neuronen. Falsche Verbindungen könnten bedeuten, dass das gesamte Netzwerk nicht korrekt funktioniert.

Stammzellstudien bei der Huntington-Krankheit

In der Hoffnung, dass Neuronen von selbst neue Verbindungen bilden könnten, haben Wissenschaftler versucht, unreife menschliche Neuronen aus Embryogewebe direkt in die erkrankten Bereiche der Gehirne von Huntington-Patienten zu injizieren.

Die Ergebnisse dieser Studien waren gemischt. In einer Studie, in der fünf Patienten behandelt wurden, stellten drei von ihnen fest, dass sich ihre Symptome stabilisierten oder sogar verbesserten. Die positiven Ergebnisse hielten jedoch nicht an – die Krankheit holte sie ein und sie begannen erneut, sich zu verschlechtern.

Warum war die Behandlung enttäuschend? Wahrscheinlich aus mehreren Gründen, wobei der größte war, dass die Zellen einfach nicht wussten, welche Verbindungen sie herstellen sollten. Hinzu kam, dass die injizierten Zellen nicht immer vollkommen gesund waren und das HD-Gehirn, in das sie eingesetzt wurden, bereits Probleme hatte, was es den Zellen möglicherweise erschwerte zu überleben. Zudem waren die injizierten Zellen genetisch anders als das Gehirn, in dem sie landeten, was dazu führen kann, dass das Immunsystem des Gehirns die Zellen angreift oder „abstößt“.

Im Moment wissen wir einfach nicht, wie wir neuen Neuronen beibringen sollen, sich in erwachsenen Gehirnen zu verbinden und Verknüpfungen herzustellen. Aber aufgrund dieser Schwierigkeiten ist es unwahrscheinlich, dass der Ersatz von Zellen im reifen Gehirn in absehbarer Zeit eine weit verbreitete Therapie für HD sein wird.

Sind Stammzellen also nutzlos für HD?

Diese Schwierigkeiten bedeuten nicht, dass Stammzellen bei HD irrelevant sind.

Für Wissenschaftler ist ein solches Problem eine Herausforderung und eine Gelegenheit, ein Rätsel zu lösen. Wir müssen mit Stammzellen arbeiten, um das Problem der Herstellung der richtigen Verbindungen zu verstehen, mit dem langfristigen Ziel, Zellen im Gehirn zu ersetzen.

Mithilfe von Tieren können wir dies üben und versuchen, die Möglichkeiten zur Wiederherstellung von Verbindungen zwischen Zellen zu erforschen. Eines Tages könnte diese Arbeit zu einer Technologie führen, die den sicheren und präzisen Ersatz von Zellen im Gehirn ermöglicht.

Doch obwohl wir Stammzellen noch nicht zur Behandlung der Huntington-Krankheit einsetzen können, sind Stammzellen im Moment wichtig, um uns beim Verständnis und der Erforschung von HD zu helfen.

Die Herausforderung, lebende Zellen zu untersuchen

Wir haben viele gute Ideen, wie die HD-Mutation Neuronen schädigt, aber es gibt viele Dinge, die wir noch nicht genau wissen. Und das Verständnis des Problems ist ein entscheidender Schritt auf dem Weg zu seiner Lösung.

Aber es ist wirklich schwierig, Laborforschung an menschlichen Neuronen zu betreiben. Lebende menschliche Gehirnzellen sind sehr schwer zu bekommen – die meisten lebenden Menschen nutzen ihre Gehirne noch! Und Neuronen teilen sich nicht, sodass Wissenschaftler nicht einmal ein paar Neuronen entnehmen und größere Mengen züchten können.

Selbst wenn wir eine Quelle für adulte menschliche Neuronen hätten, wie Gewebeproben aus einer Gehirnoperation, hassen Neuronen es, aus dem Gehirn entfernt zu werden, und wachsen im Labor nicht gut.

Wir können Neuronen von jungen Mäusen oder Ratten züchten, aber selbst diese sind schwer am Leben zu erhalten. Wichtig ist, dass wir wissen, dass es große Unterschiede zwischen Nagetieren und Menschen gibt, insbesondere in der Funktionsweise ihrer Gehirnzellen.

Aufgrund dieser Schwierigkeiten sind viele der Zellen, die zur Erforschung der Huntington-Krankheit im Labor verwendet werden, Tumorzellen, die aus verschiedenen Krebsarten entnommen wurden. Sie wachsen gut im Labor und sind leicht zu handhaben. Die Verwendung dieser Zellen beschleunigt die Forschung, aber natürlich ist HD kein Krebs, und wir könnten durch die Untersuchung von Zellen, die sich so stark von den anfälligen Zellen bei HD unterscheiden, in die Irre geführt werden.

Stammzellen als Modelle menschlicher Krankheiten

Stammzellen können dazu angeregt werden, sich in jeden Zelltyp des Körpers zu verwandeln, indem man sie mit verschiedenen Chemikalien, sogenannten „Wachstumsfaktoren“, behandelt. Wir werden immer besser darin, die Verfahren und Rezepte zu verstehen, um Stammzellen dazu zu bringen, sich in verschiedene Zelltypen zu teilen.

Tatsächlich erweist sich die Umwandlung von Stammzellen in Neuronen als eine der einfachsten Anwendungen. Stammzellen scheinen sich in Neuronen „verwandeln zu wollen“. Aus Stammzellen hergestellte Neuronen können verwendet werden, um zu versuchen zu verstehen, was bei der Huntington-Krankheit schiefläuft, und um dies zu beheben.

Gerade in diesem Bereich – der grundlegenden Laborarbeit zur Untersuchung dessen, was in Zellen mit der HD-Mutation schiefläuft – haben Stammzellen derzeit das Potenzial, die HD-Forschung zu revolutionieren.

Die Erforschung von HD in den Zelltypen, die bei der Krankheit absterben, macht Forschungsergebnisse viel glaubwürdiger – insbesondere wenn die Zellen menschlichen Ursprungs sind. Kürzlich haben viele große HD-Labore begonnen, mit aus Stammzellen hergestellten Neuronen zu arbeiten, um die Krankheit besser zu verstehen.

Und dann änderte sich alles

Alles, was wir über Stammzellen wissen, änderte sich im Jahr 2006. Zwei japanische Forscher, Kazutoshi Takahashi und Shinya Yamanaka, berichteten, dass sie in der Lage gewesen waren, normale Hautzellen in Stammzellen umzuwandeln. Sie fanden heraus, wie man normale Zellen, die aus einer Hautprobe einer erwachsenen Maus entnommen wurden, „reprogrammieren“ konnte, und zwar zu Zellen, die von echten embryonalen Stammzellen nicht zu unterscheiden waren. Sie nannten diese neuen Zellen induzierte pluripotente Stammzellen oder iPS-Zellen.

Mit dieser einzigen Studie änderte sich die Vorstellung, dass Stammzellen nur aus Embryonen gewonnen werden könnten, im Grunde über Nacht. Plötzlich konnten wir uns, anstatt zukünftiger Behandlungen mit Stammzellen aus Embryonen, vorstellen, Menschen mit Stammzellen zu behandeln, die aus ihrem eigenen Körper – mit ihrer eigenen DNA – hergestellt wurden.

Natürlich bliebe, was die Stammzellbehandlung betrifft, das Problem bestehen, die Zelle dazu zu bringen, die richtigen Verbindungen herzustellen. Aber iPS-Zellen könnten zumindest die Probleme der Versorgung und des genetischen Unterschieds zwischen den injizierten Zellen und dem Gehirn lösen.

Dann änderte es sich erneut

Gerade als sich Wissenschaftler an die Vorstellung gewöhnten, dass Stammzellen viel einfacher zu gewinnen sein könnten, als sie es sich je vorgestellt hatten, änderte sich alles erneut. Im Jahr 2010 vollbrachte eine Forschergruppe der Stanford University etwas vielleicht noch Bemerkenswerteres.

Anstatt mit adulten Zellen zu beginnen, diese in Stammzellen und dann diese Stammzellen in einen anderen Zelltyp umzuwandeln, entschieden sie sich, den Zwischenschritt zu überspringen.

Sie zeigten, dass sie Hautzellen direkt in Neuronen umwandeln konnten. Ausgehend von einer Hautprobe konnten sie Zellen in einer Petrischale züchten, einen Cocktail aus Chemikalien und Genen hinzufügen, um sie zu reprogrammieren, und die Hautzellen würden sich in Neuronen verwandeln – jene unersetzlichen Gehirnzellen, deren Verlust so vielen Krankheiten, einschließlich HD, zugrunde liegt.

Wissenschaftler dachten jahrzehntelang, dass, sobald sich eine Zelle zu einem bestimmten Typ „verpflichtet“ hat, diese Entscheidung nicht mehr geändert werden kann. Offensichtlich ist diese grundlegende Annahme falsch.

Zellkonvertierung und HD

Diese bemerkenswerten Fortschritte – die Fähigkeit, pluripotente Stammzellen aus erwachsenen Patienten herzustellen, und die Fähigkeit, adulte Zellen direkt zu reprogrammieren – haben die biologische Landschaft verändert.

Dinge, die vor fünf Jahren wie Science-Fiction schienen, sind plötzlich möglich. Was auch immer die Zukunft bringt, können Wissenschaftler zumindest neurodegenerative Erkrankungen in menschlichen Neuronen untersuchen, die von echten menschlichen Patienten gezüchtet wurden.

Doch selbst mit diesen neuen Neuronenquellen bleibt das Problem bestehen, dass das bloße Injizieren in die Gehirne von Erwachsenen wahrscheinlich nicht ausreicht, um Neuronen, die bei der Krankheit absterben, effektiv zu ersetzen. Wir müssen einen Weg finden, die richtigen Verbindungen zwischen ihnen wiederherzustellen, die für die ordnungsgemäße Funktion des Gehirns entscheidend sind. Daran arbeiten Forscher der Huntington-Krankheit, und es ist näher als je zuvor – aber immer noch in weiter Ferne.

In der Zwischenzeit beginnt die iPS-Zell-Revolution gerade erst, unser Verständnis der Huntington-Krankheit zu beeinflussen. Wenn die Techniken etablierter werden, werden iPS-Zellen zu entscheidenden Werkzeugen bei der Suche nach wirksamen Behandlungen.

Mehr erfahren

• Studie, die die Erzeugung von „induzierten pluripotenten Stammzellen“ aus adulten Hautzellen beschreibt (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Studie, die die direkte Umwandlung adulter Zellen in Neuronen beschreibt (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)