Würmer zur Rettung: Die Trennung des Guten, des Schlechten und des klumpigen Huntingtin

Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine tödliche Hirnerkrankung, die durch einen Defekt im Huntingtin-Gen (HTT) verursacht wird, das ein besonders langes Protein produziert. Dieser Defekt führt dazu, dass das HTT-Protein schädliche Klumpen oder „Aggregate“ in den Zellen bildet, ein Prozess, der auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson auftritt. Wenn Proteine verklumpen, bilden sie unterschiedliche Formen und Strukturen, von denen einige schädlicher sind als andere.

Es ist wichtig herauszufinden, welche spezifische Art von Protein-Klumpen für die Zellen am schädlichsten ist, da unterschiedliche Formen auf unterschiedliche Weise Schäden verursachen können, was die Entwicklung von HD-Therapien beeinflussen kann. In einer neuen Arbeit, die in einer Fachzeitschrift für chemische Forschung veröffentlicht wurde, testete ein Forschungsteam, wie schädlich verschiedene Formen von HTT-Protein-Klumpen sind. Sie manipulierten auch die Eigenschaften dieser Protein-Klumpen, um zu versuchen, ihre schädlichen Auswirkungen zu reduzieren. Was haben sie also herausgefunden, und was bedeutet das für HD?

Proteine als Bausteine

Eine Analogie zur Erklärung der verschiedenen Arten von Protein-Klumpen ist, an Ziegelsteine im Bauwesen zu denken. Normale Proteine sind wie richtig zugeschnittene und gestapelte Bausteine. Wie zerbrochene Ziegelsteine können sich beschädigte oder mutierte Proteine im Laufe der Zeit auf unterschiedliche Weise ansammeln:

Oligomere (die ersten, die Cluster bilden): kleine, unorganisierte Haufen von wenigen unförmigen oder zerbrochenen Ziegelsteinen, die klein genug sind, um leicht bewegt zu werden.

Amorphe Aggregate (ungeordnete Klumpen): ein unordentlicher Haufen aller möglichen verschiedenen beschädigten Ziegelsteine, die in eine Ecke geworfen wurden, der eine definierte Struktur fehlt und die schwer zu bewegen ist.

Amyloidfibrillen (geordnete Fasern): ein Stapel Ziegelsteine, der zu Teilen einer Wand zusammengebaut wurde, die keine Funktion hat, aber nicht leicht bewegt oder zerlegt werden kann.

Unsere Zellen verfügen über Kontrollsysteme, die wie eine Baustellen-Aufräumtruppe funktionieren, die versucht, die beschädigten Ziegelsteine zu sortieren, neu anzuordnen oder zu entfernen, bevor sie sich zu problematischen Haufen ansammeln. Bei Krankheiten wie HD kann dieses Kontrollsystem jedoch überlastet werden. Mit der Zeit gibt es einfach zu viel expandiertes HTT, als dass sie mithalten könnten. Mit anderen Worten, es gibt zu viele beschädigte Ziegelsteine.

Trennung durch Schleudern

Die Forscher wollten eine Schlüsselfrage beantworten: Welche Art von HTT-Klumpen verursacht den größten Schaden? Um das herauszufinden, brauchten sie zunächst eine Möglichkeit, die verschiedenen Arten von Klumpen voneinander zu trennen.

Sie verwendeten eine Laborschleuder (eine Zentrifuge), die wie der Schleudergang einer Waschmaschine funktioniert – sie trennt Materialien nach Gewicht. So wie eine Waschmaschine Wasser von der Kleidung schleudert, trennte das Schleudern mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten die HTT-Klumpen nach Größe. Durch sanftes Schleudern wurden die großen Klumpen aussortiert, während durch schnelleres Schleudern die kleineren Klumpen von den größeren getrennt wurden.

Nachdem die verschiedenen Arten von HTT-Klumpen getrennt waren, verfütterten die Forscher sie an winzige Laborwürmer namens C. elegans (ausgesprochen „see EL-uh-ganz“), um zu testen, welche Klumpen am schädlichsten sind. Es mag seltsam klingen, Würmer für die HD-Forschung zu verwenden! Aber diese Würmer sind Arbeitstiere der wissenschaftlichen Entdeckung. Seit Jahrzehnten verwenden Labore auf der ganzen Welt sie, um bahnbrechende Erkenntnisse über das Altern, die Langlebigkeit und die Entwicklung von Zellen im Laufe des Lebens zu gewinnen.

C. elegans sind etwa so lang wie ein Gedankenstrich (-), fast durchsichtig und ohne Mikroskop kaum zu sehen. In Laboren leben sie in einer speziellen Flüssigkeit oder einem Gel, das als „Medium“ bezeichnet wird, in einer kontrollierten Umgebung, die alles enthält, was sie zum Überleben benötigen.

Die Würmer fraßen die verschiedenen Formen von HTT-Klumpen, und die Forscher maßen das Überleben und die Bewegung der Würmer über die nächsten 2 Tage. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die kleinen Klumpen (Oligomere) am schädlichsten sind, da sie das Überleben und die Bewegung der Würmer reduzieren, während die größeren Fibrillen überhaupt keinen Schaden verursachten. Um auf unsere Ziegelstein-Analogie zurückzukommen: Es scheinen die kleinen, beweglichen Haufen zerbrochener Ziegelsteine zu sein, die die meisten Probleme verursachen, nicht die großen, starren Stapel!

Struktur beeinflusst Toxizität

Nachdem sie nun wussten, dass die kleinen Klumpen die giftigen sind, wollten die Forscher verstehen, warum. Sie testeten, ob eine Veränderung der Struktur dieser Klumpen sie weniger schädlich machen könnte.

Zuerst „tackerten“ sie die Klumpen chemisch zusammen, damit sie sich nicht mehr so leicht bewegen konnten. Die Würmer überlebten länger. Dies deutet darauf hin, dass die Flexibilität dieser kleinen Klumpen, ihre Fähigkeit, sich zu verschieben und ihre Form zu verändern, zumindest ein Teil dessen ist, was sie gefährlich macht.

Sie testeten auch zwei experimentelle Verbindungen (EGCG und Riluzol), von denen bekannt ist, dass sie beeinflussen, wie Proteine verklumpen. Je nachdem, wann die Verbindungen hinzugefügt wurden, veränderten sie das Überleben der Würmer auf unterschiedliche Weise. Dies sagt uns, dass das Timing der Beeinflussung der Klumpenbildung wichtig ist und dass unterschiedliche Interventionen Klumpen mit unterschiedlichem Toxizitätsgrad erzeugen. Es ist wichtig zu beachten, dass diese Verbindungen Forschungswerkzeuge und keine potenziellen Behandlungen sind, aber sie helfen Wissenschaftlern zu verstehen, was mit dem HTT-Protein geschieht.

Anwendung der Erkenntnisse auf zukünftige Forschung

Diese Forschung leistet zwei wichtige Beiträge. Erstens gibt sie Wissenschaftlern eine einfache, reproduzierbare Methode, um verschiedene Arten von HTT-Klumpen zu trennen und zu testen, etwas, das andere Labore nun in ihrer eigenen Arbeit verwenden können. Zweitens zeigt sie, dass die Struktur und Flexibilität von Protein-Klumpen bestimmt, wie giftig sie sind. Das ist eine potenziell wichtige Erkenntnis! Wenn wir diese Klumpen stabilisieren oder versteifen können, könnten wir den Schaden, den sie verursachen, reduzieren.

Die Idee, dass das „Festsetzen“ giftiger Proteine Zellen schützen könnte, ist ein faszinierend neuer Ansatz für HD-Therapien und möglicherweise auch für andere Krankheiten, die mit Proteinverklumpung einhergehen, wie Alzheimer und Parkinson. Natürlich wurden diese Experimente an einfachen Würmern durchgeführt, daher ist es noch ein langer Weg, bis wir wissen, ob dieser Ansatz beim Menschen funktionieren könnte.

Die nächsten Schritte umfassen die Verfolgung dessen, was mit diesen giftigen Klumpen geschieht, nachdem die Würmer sie aufgenommen haben. Verklumpen sie in den Zellen weiter? Welche Organe sind betroffen? Die Forscher müssen auch besser verstehen, welche Formen von kleinen Klumpen am gefährlichsten sind, und testen, ob dieser Ansatz bei komplexeren Tieren wie Mäusen funktioniert. Wenn diese Studien erfolgreich sind, könnte dies schließlich dazu beitragen, Medikamente zu entwickeln, die die Toxizität von HTT-Klumpen reduzieren.

Zusammenfassung

• Die Huntington-Krankheit (HD) wird durch einen Defekt im HTT-Gen verursacht, der dazu führt, dass das Protein in den Gehirnzellen verklumpt. Eine ähnliche Verklumpung tritt bei anderen Hirnerkrankungen wie Alzheimer auf. Diese Klumpen bilden sich auf unterschiedliche Weise, einige sind klein und flexibel (Oligomere), während andere groß und starr sind (Fibrillen).
• Forscher entwickelten eine einfache Methode mit Schleudern, um verschiedene Arten von HTT-Klumpen zu trennen, damit sie jeden Typ einzeln testen konnten.
• Sie verfütterten die getrennten Klumpen an winzige Laborwürmer und maßen, wie es den Würmern erging. Die kleinen, flexiblen Klumpen waren hochgiftig für die Würmer, während die großen, starren Klumpen keinen Schaden verursachten.
• Als die Forscher die kleinen Klumpen chemisch „tackerten“, um sie weniger flexibel zu machen, überlebten die Würmer länger. Dies deutet darauf hin, dass Flexibilität der Schlüssel dazu ist, warum diese Klumpen gefährlich sind.
• Diese Arbeit gibt Wissenschaftlern ein neues Werkzeug zur Untersuchung von HTT-Klumpen und deutet auf eine potenzielle neue Behandlungsstrategie hin. Wenn wir giftige Protein-Klumpen in weniger flexible Formen einschließen können, könnten wir den Schaden reduzieren, den sie bei HD und anderen Proteinverklumpungskrankheiten verursachen.