TRACK-HD zeigt signifikante Veränderungen bei präsymptomatischen HD-Mutationsträgern und Patienten

TRACK-HD, eine Beobachtungsstudie an Personen, die die HD-Mutation tragen, hat Daten veröffentlicht, die Veränderungen im ersten Studienjahr beschreiben. Diese Daten zeigen, dass eine Reihe von Veränderungen innerhalb eines Jahres der Beobachtung von HD-Patienten robust beobachtet werden können, was zur Planung von Medikamentenstudien genutzt werden könnte. Insbesondere die Bildgebung des Gehirns konnte Veränderungen, die durch die HD-Mutation verursacht wurden, deutlich sichtbar machen.

Medikamentenstudien und Endpunkte

Alle von HD betroffenen Menschen hoffen auf erfolgreiche Medikamentenstudien, die zur Entdeckung wirksamer Behandlungen für HD führen. Wirksame Medikamente zu entdecken ist schwierig, aber der Prozess ihrer Erprobung ist ebenfalls komplex. Eine der Schwierigkeiten bei HD-Studien ist es, zu wissen, was gemessen werden muss, um zu entscheiden, ob das Medikament gewirkt hat oder nicht. Man kann sich leicht vorstellen, dass ein Krebsmedikament getestet werden kann, indem man die Größe von Tumoren bei Patienten misst, die das Medikament einnehmen, im Vergleich zu denen, die es nicht tun. Die Tumorgröße ist in diesem Beispiel das, was wir den Endpunkt der Studie nennen, weil es das ist, was tatsächlich gemessen wird. Medikamentenstudien sind erfolgreich oder scheitern basierend auf diesen Endpunktmessungen.

Medikamente für HD zu testen ist etwas komplexer als das Krebsbeispiel. Es gibt typische Bewegungen (Chorea), die mit der Krankheit verbunden sind, aber sie treten erst auf, wenn bereits erhebliche Schäden am Gehirn aufgetreten sind. Da wir Menschen, die HD entwickeln werden, identifizieren können, bevor sie Symptome haben, indem wir ihre DNA untersuchen, möchten wir Menschen wirklich mit Medikamenten behandeln, die den Ausbruch von HD verzögern, solange die Menschen noch gesund sind, anstatt auf das Auftreten von Bewegungssymptomen zu warten. Wir müssen also identifizieren, welche Veränderungen frühzeitig auftreten, und entscheiden, welche davon empfindlich genug sind, um als Endpunkte in Behandlungsstudien verwendet zu werden.

TRACK-HD

Die TRACK-HD-Studie mit Standorten in Kanada, Frankreich, den Niederlanden und Großbritannien zielt darauf ab, diese Frage zu beantworten. Die Teilnehmer haben jedes Jahr für drei Jahre einen einzigen Besuch. Der erste, oder „Baseline“-Besuch für jeden Patienten fand zwischen Januar und August 2008 statt. Die ersten Nachuntersuchungen fanden zwischen Januar und August 2009 statt. Diese Studie ähnelt der PREDICT-HD-Studie, ist aber eher wie eine Medikamentenstudie konzipiert. Das bedeutet, dass sie kürzer (3 Jahre) angelegt ist und nur nach Symptomen sucht, die sich in diesem Zeitraum ändern. Da Medikamentenstudien sehr teuer sind, werden sie wahrscheinlich von kurzer Dauer sein, und in gewisser Weise ist TRACK-HD wie ein „Probelauf“ für diese späteren Studien.

Die Ergebnisse der ersten beiden Bewertungen wurden gerade in der Fachzeitschrift The Lancet Neurology veröffentlicht.

Baseline-Unterschiede und die Notwendigkeit longitudinaler Daten

Der Baseline-Besuch für TRACK-HD wurde durchgeführt, um Unterschiede zwischen Personen mit der HD-Mutation in verschiedenen Stadien und zwischen Personen mit der Mutation und Kontrollpersonen ohne sie zu untersuchen. Studien haben bereits solche Veränderungen gezeigt, daher war es wichtig für die TRACK-HD-Studie, diese Effekte detaillierter zu messen. Da HD viele Jahre oder Jahrzehnte zur Entwicklung benötigt, können Unterschiede, die bei HD-Patienten zum Zeitpunkt der Baseline beobachtet werden, groß erscheinen, aber tatsächlich auf sehr langsame Veränderungen zurückzuführen sein, die über einen langen Zeitraum stattfinden. Solche Unterschiede wären schlechte Endpunkte für eine Medikamentenstudie, da die Veränderung in den folgenden Jahren sehr gering und schwer zu messen wäre. Die TRACK-HD-Baseline-Daten wurden 2009 veröffentlicht und zeigten eine Reihe wichtiger Unterschiede bei HD-Mutationsträgern und Patienten.

Studienkategorien: Bildgebung des Gehirns, kognitiv, motorisch und psychiatrisch

Was sind diese „Veränderungen“? Die TRACK-HD-Studie führt eine große Anzahl von Messungen an jedem Probanden durch. Die Magnetresonanztomographie (MRT) erstellt ein detailliertes dreidimensionales Bild des Gehirns jedes Probanden. Motorische (Bewegungs-)Symptome werden auf verschiedene Weisen gemessen, einschließlich hochmoderner Augenbewegungsverfolgung und anderer ausgeklügelter Werkzeuge. Eine Reihe von Tests ist darauf ausgelegt, die intellektuelle (oder „kognitive“) Funktion der Probanden und ihr emotionales Wohlbefinden zu testen. Schließlich gibt es eine Reihe von Bewertungsskalen, die von Ärzten verwendet wurden, um Anzeichen von HD zu bewerten, und diese wurden ebenfalls gemessen, was den TRACK-HD-Wissenschaftlern ermöglichte, ihre Informationen mit älteren Studien zu vergleichen. Das sind viele Tests, und die TRACK-HD-Teilnehmer sollten für ihren Beitrag zur gesamten HD-Gemeinschaft beglückwünscht werden.

Empfindlichste Messungen

Die Baseline-Daten für jeden Probanden ermöglichten es den Wissenschaftlern von TRACK-HD, die Veränderung jeder Messung über das erste Jahr zu betrachten. Von den Dutzenden von Messungen waren diejenigen, die aus der Bildgebung des Gehirns stammten, die empfindlichsten. Die Analyse von Veränderungen in Hunderten von dreidimensionalen Bildern ist schwierig, daher verwendeten die TRACK-HD-Wissenschaftler drei völlig unterschiedliche Techniken, um sicherzustellen, dass die beobachteten Veränderungen nicht auf technische Probleme zurückzuführen waren. Die Ergebnisse, die sie von jeder Technik erhielten, stimmten sehr gut überein, was uns die Gewissheit gibt, dass sie echte Veränderungen im Gehirn messen.

Das Volumen des gesamten Gehirns nimmt bei Personen mit der HD-Mutation schneller ab, obwohl es auch bei Personen ohne HD-Mutation über ein Jahr schrumpft. Spezifische Gehirnregionen, die bekanntermaßen sehr empfindlich auf HD reagieren, wie der Nucleus caudatus und das Putamen, degenerierten bei Personen mit der HD-Mutation noch schneller. Die Studie fand auch frühe Verluste der weißen Substanz des Gehirns, was wichtig ist, da es die „Verdrahtung“ des Gehirns darstellt.

Einige Tests der intellektuellen Funktion waren bei HD-Mutationsträgern schlechter, insbesondere ein Kreise-Nachzeichnen-Test. Diese einfache Aufgabe erforderte von den Probanden, einen Kreis auf einem Computerbildschirm genau nachzuzeichnen, was eine gute Feinmotorik erfordert. Die Leistung bei dieser Aufgabe verschlechterte sich in fast allen Gruppen von Personen mit der HD-Mutation, einschließlich Personen, die noch einige Jahre vom erwarteten Symptombeginn entfernt waren. Eine Reihe anderer kognitiver Funktionstests, die in HD-Studien verwendet wurden, änderten sich im Laufe eines Jahres nicht ausreichend, um in einer kurzen Medikamentenstudie bei präsymptomatischen HD-Mutationsträgern nützlich zu sein.

Schwieriges emotionales Verhalten, einschließlich Reizbarkeit und Apathie, trat bei HD-Mutationsträgern beim Baseline-Besuch häufiger auf. Doch laut der Folgestudie änderten sich diese Symptome innerhalb eines Jahres nicht sehr stark. Diese Art von Messungen ist möglicherweise keine gute Grundlage für eine kurzfristige Medikamentenstudie. Das ist interessant, denn es deutet darauf hin, dass einige HD-Symptome, wie Reizbarkeit und Apathie, sich sehr langsam entwickeln, während andere Veränderungen plötzlicher sein könnten.

Power-Analyse und die Zukunft

Von den Dutzenden von Messungen bei jedem TRACK-HD-Patienten war der Gewebeverlust in der Caudatus-Region des Gehirns die deutlichste beobachtete Veränderung. Dieser Gewebeverlust war in jeder beobachteten Gruppe von HD-Mutationsträgern durchweg höher, selbst bei denen, die Jahre vor dem erwarteten Auftreten motorischer HD-Symptome standen. Diese Informationen ermöglichen es den Wissenschaftlern, die diese Studie durchführen, vorzuschlagen, dass die Messung des Volumens dieser Gehirnregion ein guter Endpunkt für eine Medikamentenstudie bei HD sein könnte.

Wie würde eine Studie aussehen, die diese Informationen nutzt? Wie viele Personen müssten teilnehmen, um sicherzustellen, dass die Studie schlüssige Informationen liefert? Anhand der beobachteten Veränderungen können die TRACK-HD-Wissenschaftler berechnen, wie groß eine Studie sein müsste, um schlüssige Informationen zu liefern. Dazu müssen wir abschätzen, wie wirksam unser Medikament wäre. Wenn das Medikament den Verlust des Caudatus-Volumens um 20 % verlangsamen würde, bräuchten wir 354 Patienten, die das Medikament einnehmen, und 354 Patienten, die ein Placebo oder eine Kontrollsubstanz einnehmen. Diese Patientenzahl gibt uns genügend Informationen, um festzustellen, ob das Medikament gewirkt hat. Ein potenteres Medikament, das 40 % der Caudatus-Schrumpfung verhindern würde, würde nur 89 Patienten erfordern, die das Medikament einnehmen, und 89 Patienten, die ein Placebo einnehmen.

Das sind hoffnungsvolle Nachrichten, denn die HD-Gemeinschaft hat gezeigt, dass sie Medikamentenstudien mit solchen Zahlen besetzen kann. Zum Beispiel hat eine laufende Studie zu Coenzym Q10 608 Teilnehmer und CREST-E testet Kreatin an 650 Personen. TRACK-HD gibt Hoffnung, dass wir, wenn wir das richtige Medikament finden, es erfolgreich testen können.

Mehr erfahren

• Artikel im Brain Research Bulletin, der beschreibt, wie MRT-Veränderungen nützlich sein könnten, um vorherzusagen, wann eine Person HD-Symptome entwickeln wird (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Nature Medicine Artikel von Chen (2000) über Minocyclin, das HD-Mäuse vor Schäden schützt (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Artikel von Stack (2006) über Minocyclin-Behandlung bei HD-Mäusen (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• PREDICT-HD, eine weitere große Biomarker-Studie, die bei HD durchgeführt wird