Therapeutics-Konferenz zur Huntington-Krankheit 2026 – Tag 3

Wir sind zurück für den dritten und letzten Tag der Therapeutics-Konferenz zur Huntington-Krankheit 2026! Die Session heute Morgen konzentriert sich auf neue und bahnbrechende Wissenschaft – innerhalb und außerhalb des HD-Feldes –, die die Entwicklung von Therapien vorantreibt.

Taekjip Ha – DNA-Reparatur und CAG-„Bubble-outs“ Molekül für Molekül beobachten

Als Erstes spricht Taekjip Ha vom Boston Children’s Hospital und der Harvard Medical School. Er zoomt waaaay tief in Zellen hinein, um einzelne Moleküle zu betrachten, damit er verfolgen kann, was bei der somatischen Expansion bei HD passiert.

Die erste Frage, die er stellt: An welchen Teil des DNA-Buchstabencodes und an welche Form binden DNA-Reparaturmaschinen – und was versuchen sie zu reparieren? Diese Reparaturmaschinen wollen helfen, können aber stattdessen eine Expansion der CAG-Wiederholung verursachen.

Unsere DNA sollte sich wie ein Reißverschluss aneinanderlegen, aber wenn die CAG-Wiederholung expandiert, kann sie „ausbeulen“ („bubble out“). Taekjip (TJ) hat eine Sammlung von CAG-Bubble-outs in unterschiedlichen Größen erstellt, um zu untersuchen, welche Proteine daran binden.

TJ nutzt spezielle Lichtmarkierungen, um einzelne molekulare Maschinen zu verfolgen. Er kann sehen, wie sie sich entlang verschiedener DNA-Typen bewegen und wo sie anhalten, um Reparaturen durchzuführen. So kann sein Labor vergleichen, wie gut unterschiedliche Maschinen verschiedene Reparaturaufgaben in Zellen erledigen.

Taekjips Team untersucht außerdem, wie diese Maschinen die DNA biegen oder verformen könnten. Sie fragen, wie sich die Biegung bei CAG-DNA-Bubbles unterschiedlicher Form und Größe verändert – und wenn verschiedene Reparaturmaschinen daran arbeiten, sie zu beheben.

Wir wissen, dass kleine Veränderungen in den Genen, die diese DNA-biegenden Maschinen kodieren, beeinflussen können, wann Menschen beginnen, HD-Symptome zu zeigen. Diese Details helfen uns besser zu verstehen, warum subtile Unterschiede in der DNA-Biegung den Krankheitsbeginn beeinflussen könnten.

Jetzt zeigt TJ ein paar coole Filme davon, wie die gebogene DNA „tanzt“. Obwohl wir diese Moleküle oft als statisch betrachten, sind sie tatsächlich ständig in Bewegung – und die Bewegung der DNA kann beeinflussen, wie sie repariert wird.

Auch die Bubble-outs bleiben nicht an Ort und Stelle; sie können entlang des DNA-Strangs wandern. TJ und sein Team modellieren das ebenfalls, um das vollständige Bild davon zu bekommen, wie Reparatur auf molekularer Ebene abläuft.

TJs Team hat außerdem eine neue Methode erfunden, um verschiedene Teile des genetischen Materials im Zellkern zu „bemalen“. So können Forschende sehen, wie nah oder weit auseinander bestimmte DNA-Codes liegen könnten. Diese Technologie könnte genutzt werden, um die DNA-Bubble-outs zu verfolgen und ihre Rolle bei HD besser zu verstehen.

TJ beschreibt außerdem eine neue Technologie, mit der sich die DNA-Sequenz rund um die CAG-Wiederholung im Huntingtin-Gen besser lesen lässt. Diese CAG-Wiederholungen können echt lästig zu messen sein!

Viele der aktuellen Methoden zur Messung der CAG-Wiederholungszahl liefern nur eine Schätzung, aber TJs Methode kann ein viel präziseres Ergebnis liefern. Diese Technologie steckt noch in den Kinderschuhen, aber solche Tools könnten super hilfreich sein, um die somatische Expansion detaillierter zu verstehen.

Alice Stanton – Vaskularisierte Mini-Gehirne bauen, um HD zu modellieren

Im nächsten Vortrag spricht Alice Stanton von Harvard/MGH darüber, das menschliche Gehirn in einer Schale zu modellieren – eine Möglichkeit, ein ganzes Organ zu simulieren, indem man komplexe Zellschichten in einer Schale wachsen lässt. So kann man HD auf eine Weise untersuchen, die dem menschlichen Zustand näherkommt.

Alice startet mit der Erinnerung, dass ein großer Teil des Gehirns eigentlich nicht aus Neuronen besteht – es gibt Stützzellen, Blutgefäße und andere Zelltypen, die für ein gesundes, funktionierendes Gehirn genauso wichtig sind.

Alice ist darauf spezialisiert, konstruierte Gewebe herzustellen, die 3D-Formen bilden und versuchen, echte Organe im Körper nachzuahmen. Diese werden als organisierte Gewebe oder Mini-Gehirne bezeichnet und können helfen, Gehirnerkrankungen zu untersuchen und zu verstehen, wie Behandlungen helfen könnten.

Ein Vorteil von Alices System gegenüber vielen anderen „Mini-Gehirn“-Modellen ist ein Netzwerk aus Blutgefäßen (Vaskulatur), das die Bedingungen im menschlichen Körper besser nachahmt. Dafür braucht es spezielle Labor-Engineering-Methoden, damit sich verschiedene Zelltypen zusammenfinden und biologische Strukturen bilden können.

Alices Team startet mit Stammzellen, lenkt sie in viele verschiedene Zelltypen und bringt sie dann in einem speziellen Gerüst zusammen, das nachahmt, was im Gehirn passiert – einschließlich Zellschichten, die einer Blut-Hirn-Schranke ähneln.

Um zu prüfen, ob diese 3D-Zellklumpen tatsächlich das menschliche Gehirn nachahmen, visualisieren Alice und ihr Team all die verschiedenen Zelltypen in kugelförmigen Karten, um genau zu sehen, wo sie sich in der Struktur befinden und wie gut sie zusammenarbeiten.

Sie können testen, wie gut die Neuronen miteinander verbunden sind, indem sie verschiedene Signalmoleküle hinzufügen und messen, wie effizient elektrische und chemische Signale durch die Mini-Gehirne übertragen werden.

Gliazellen sind ein wichtiger Nicht-Neuronen-Zelltyp, der eine gute Immunantwort für ein gesundes Gehirn unterstützt. In Alices Mini-Gehirnen scheinen sie ihre Aufgabe zu erfüllen, daher denkt sie, dass dieses System hilfreich sein könnte, um Krankheiten wie HD zu untersuchen, bei denen Glia eine wichtige Rolle spielen, wenn das Gehirn anfängt krank zu werden.

Sie haben auch die Bildung von Blutgefäßen in diesen Mini-Gehirnen überprüft und sie mit Blutgefäßen in echten, voll entwickelten menschlichen Gehirnen verglichen. Form, Struktur und Organisation sehen sehr ähnlich aus – das stärkt die Annahme, dass diese Mini-Gehirne ein nützliches Tool sein könnten, um HD in der Schale zu untersuchen.

Blutgefäße in Laboransätzen zur Gehirnmodellierung einzubeziehen, ist besonders wichtig, um zu verstehen, wie verschiedene Molekültypen – einschließlich Medikamente – aus dem Blutkreislauf in unterschiedliche Bereiche des Gehirns gelangen können.

Weil Mini-Gehirne aus Stammzellen entstehen, kann Alices Team sie mit Stammzellen von Menschen mit unterschiedlichen Gehirnerkrankungen entwerfen. Sie zeigt Beispiele aus Modellen verschiedener Demenzformen und erklärt, wie jedes Mini-Gehirn-System Merkmale der jeweiligen Krankheit nachahmt.

Für HD-Forschende war es eine Herausforderung, gehirnähnliche Eigenschaften in einer Schale nachzubilden – insbesondere die Vaskulatur – und das auf ressourcenschonende Weise. Deshalb gibt es einiges an Begeisterung darüber, ein schärferes Werkzeug im Werkzeugkasten zu haben.

Vincent Dion – CRISPR-Nickasen nutzen, um expandierte CAG-Wiederholungen zu verkleinern

Unser nächster Sprecher ist Alvaro Murillo Bartolome, der Arbeiten aus dem Labor von Vincent Dion an der Cardiff University vorstellt. Sie versuchen zu verstehen, ob sie die CAG-Wiederholung, die HD verursacht, genetisch korrigieren können – mit einem CRISPR-basierten System.

Ihr Ansatz nutzt ein Molekül, das kleine Schnitte (Nicks) in einem Strang der DNA an der CAG-Wiederholung verursacht. Theoretisch führt das dazu, dass sich die DNA zusammenzieht, weil DNA – wie Spaghetti – nicht gern gebrochen sein will.

So an der DNA herumzubasteln birgt viele Risiken – potenziell Wiederholungen zu erweitern, an anderer Stelle Fehler einzubauen oder andere Nebenwirkungen zu verursachen. Wir müssen absolut sicher sein, dass CRISPR und andere DNA-Editierwerkzeuge nichts verschlimmern, daher muss jedes Experiment sorgfältig kontrolliert werden.

Um diesen Punkt zu unterstreichen, zeigte Alvaro (viele!) Arbeiten anderer Gruppen, in denen experimentelle Daten Sicherheitsbedenken offenlegten. Diese Ansätze verursachten Nicks in beiden DNA-Strängen, während ihr Ansatz nur einen Strang anvisiert.

In aus Stammzellen erzeugten Gehirnzellen deuten Alvaros Daten darauf hin, dass ihre Verbindung tatsächlich Kontraktionen der CAG-Wiederholung auslösen kann. Spannendes Potenzial! Aber die eigentliche Magie wäre zu wissen, ob sie diese Kontraktionen auch in Tieren auslösen können. Also gingen sie zu Mäusen über, die HD modellieren.

Sie brachten ihr DNA-nickendes Molekül mithilfe eines harmlosen Virus in die Gehirne dieser HD-Mäuse ein. Normalerweise würden wir erwarten, dass die CAG-Wiederholung mit der Zeit größer wird, wenn die Mäuse älter werden. Und genau das sehen sie bei den Mäusen, die das Medikament nicht erhalten haben.

Bei den Tieren, die mit ihrer Verbindung (einer sogenannten Nickase) behandelt wurden, sehen sie zwar weiterhin einige Expansionen, aber auch Kontraktionen bis hin zu CAG-Zahlen, die keine Krankheit verursachen. Spannendes Potenzial! Aber es ist wichtig zu betonen, dass es immer noch einige Expansionen gab.

Dieses Experiment wurde durchgeführt, indem das Nickase-Medikament verabreicht wurde, bevor die HD-Mäuse Symptome zeigten. Als Nächstes gaben sie die Nickase, nachdem die Tiere symptomatisch waren. In diesem Fall gab es weiterhin einige Expansionen und einige Kontraktionen.

Sie untersuchten auch, wie das Medikament molekulare Aspekte von HD bei Mäusen beeinflusste. Im Striatum, der Gehirnregion, die bei HD am stärksten betroffen ist, ging die Zahl der HTT-Protein-Klumpen bei Tieren, die mit ihrem DNA-nickenden Molekül behandelt wurden, stark zurück.

Wir wissen, dass HD das „Transkriptom“ beeinflusst – die gesamte Bibliothek der RNA-Botschaften, die in einem Organismus hergestellt werden, also im Grunde, welche Gene an- und ausgeschaltet sind. Bei HD gerät dieses Gleichgewicht mit der Zeit immer stärker aus dem Lot. Tiere, die mit ihrem DNA-nickenden Medikament behandelt wurden, hatten weniger gestörte genetische Botschaften.

Dann gingen sie zu Verhaltensexperimenten über: Sie prüften, ob ihr DNA-nickendes Medikament Koordinationsprobleme bei Mäusen verbessern kann, die HD modellieren. Die mit der Nickase behandelten Mäuse schnitten ähnlicher ab wie Tiere ohne das HD-Gen – das deutet darauf hin, dass es Potenzial für Verhaltensverbesserungen hat.

Alvaro nannte eine große Herausforderung, diese Technologie in den Menschen zu bringen: Es müssten 2 separate Viren verabreicht werden, statt des 1, das sie in Tierstudien nutzen konnten. Die Sorge ist, dass größere Virusmengen – selbst harmlose – eine Immunreaktion auslösen könnten.

Um diese potenzielle Sicherheitsbedenken zu überwinden, werden sie einen 2-Viren-Ansatz in Tiermodellen testen. Der Raum brummt vor Aufregung über diesen vielversprechenden therapeutischen Weg – und du kannst sicher sein, dass ein Raum voller 450 HD-Forschender sich dieser Herausforderung stellen wird!

Gregory L. Verdine – Das „Undruggable“ behandelbar machen, indem man von der Natur lernt

Nach einer kurzen Kaffeepause ist unser nächster Sprecher Gregory Verdine aus Harvard. Er hofft, uns die Augen für einen neuen Weg der Wirkstoffforschung zu öffnen. Ein ambitioniertes Ziel!

Er beginnt damit zu definieren, wo sich Wirkstoffziele befinden – entweder innerhalb oder außerhalb der Zelle. Ziele außerhalb der Zelle sind am ehesten „druggable“, machen aber nur etwa 10 % der Ziele aus, während 90 % dessen, was wir treffen wollen, innerhalb der Zelle existiert. Diese Ziele galten weitgehend als „undruggable“.

Gregory fragt: Wie können wir das Undruggable behandeln? Er merkt an, dass viele der erfolgreichsten Arzneimittelinnovationen Dinge nachgeahmt haben, die sich natürlich entwickelt haben – wie Antikörper und Viren. Diese erfolgreichen Medikamente wurden aus der Natur rückentwickelt und dann weiterentwickelt, um Krankheiten zu behandeln.

Um diese Frage zu beantworten, schaute Gregory darauf, was die Natur macht. In der Zelle gibt es Proteine, die die Zellmembran durchspannen. Interessanterweise haben sie alle die gleiche Form – eine spiralförmige Struktur, die Alpha-Helix genannt wird.

Um eigene Alpha-Helices zu erzeugen, hat Gregory kleine Stücke genetischen Materials molekular „getackert“. Als Proof-of-Concept (um zu zeigen, dass dieser Ansatz funktionieren kann) nahm er sich zunächst ein Gen vor, das verschiedene Krebsarten reguliert.

Bisher zeigt ein auf diese Weise entdeckter Leitkandidat „außergewöhnliche klinische Ansprechraten“. Er hat gerade eine Fast-Track-Zulassung für ein breites Spektrum von Krebsarten erhalten, die durch ein bestimmtes Gen angetrieben werden. Das könnte bei der FDA schon ab 2027 verfügbar sein – ermutigend!

Gregory geht sehr ins Detail zu einer bestimmten Molekülklasse, die als undruggable gilt, weil sie alle sehr flach sind. In der Natur gibt es dennoch Verbindungen, die an diese ultraflachen Moleküle binden. Und Gregory arbeitet das alles heraus.

Biologische Moleküle können aus unterschiedlichen Gründen „undruggable“ sein – etwa wegen „Flachheit“, weil zwei Moleküle schwer binden, oder wegen energetischer Hürden. Gregorys Gruppe hat viele dieser Herausforderungen überwunden, indem sie sich an der Natur orientiert hat.

Gregory macht in seiner Rolle bei der Firma LifeMine sogar artenübergreifende Experimente: Dort entschlüsseln sie die Genetik von Pilzen, um Fortschritte für „undruggable“ Targets zu finden.

Jetzt kommt er zum guten Teil – Huntington! Wenn wir ASOs (eine Art genetisches Medikament) zu Zellen geben, binden sie an eine RNA-Botschaft und werden von einer Reihe von Molekülen erkannt, was letztlich zu einer Senkung der HTT-Proteinspiegel führt.

Gregory interessiert sich für die vielen Wechselwirkungen des ASO-Pakets und dafür, wie es auf molekularer Ebene im Detail gebunden ist – um das Wirkstoffdesign zu verbessern.

Seine Ansätze haben das Potenzial zu steuern, welches HTT-Gen diese ASOs anvisieren – zum Beispiel nur die expandierte HTT-Kopie. Er geht etwas auf die Wave-Life-Science-Studie ein, die diesen Ansatz nutzt, um nur die expandierte HTT-Kopie zu senken.

Zusammenfassend sagt Gregory, dass all das möglich ist, indem man rückentwickelt, was die Natur bereits hervorgebracht hat.

Aseem Z. Ansari – Kleine Moleküle, die krankheitsverursachende DNA-Wiederholungen anvisieren

Unser Sprecher jetzt ist Aseem Ansari vom St. Jude Children’s Research Hospital, der seine Arbeit zum Targeting von Repeat-Expansionen vorstellt. Auch er schaut in die Natur, um bessere Wege zur Wirkstoffentwicklung für Krankheiten zu finden.

Die meisten aktuellen Behandlungen sind darauf ausgelegt, Proteinmoleküle zu targeten und zu verändern, wie sie funktionieren. Aseem interessiert sich stattdessen dafür, Medikamente auf genetisches Material (DNA und RNA) auszurichten.

Normalerweise entwickeln Wissenschaftler Medikamente, die genetisches Material anvisieren, mit ANDEREN menschengemachten Stücken genetischen Materials wie ASOs. Das ist wirksam, aber ein echtes Problem bei der Lieferung dorthin, wo es gebraucht wird – besonders im Gehirn. Deshalb werden diese Medikamente oft per Lumbalpunktion oder anderen invasiven Verfahren gegeben.

Stattdessen sind kleine Molekülmedikamente ein attraktiver Ansatz. Weil sie klein sind, kommen sie viel leichter im Körper dorthin, wo sie wirken sollen, und können Menschen als Tabletten oder in anderen besser zugänglichen Formaten gegeben werden.

Aseem arbeitet daran, kleine Molekülmedikamente für Repeat-Erkrankungen wie HD zu entwickeln. Sein Team hat eine andere Repeat-Erkrankung untersucht, die Friedreich-Ataxie heißt und durch eine Verlängerung von GAA-Wiederholungen entsteht.

Sie wollen kleine Moleküle herstellen, die an genetisches Material und Maschinerie binden, um zu verändern, welche Gene an- oder ausgeschaltet werden. Ihre Medikamente sind tatsächlich zwei miteinander verbundene Moleküle, damit sie zwei Aufgaben erfüllen können: an den richtigen Ort gelangen und ein Protein namens BRD4 mitbringen, das genetische An/Aus-Schalter reguliert.

Aseems Moleküle können in flüssigkeitsartige Strukturen (Tröpfchen) in Zellen wandern, wo Genregulation stattfindet – das sind gute Nachrichten. Jede Hälfte des zweiteiligen Moleküls kann das allein nicht, aber zusammen kommt es an den richtigen Ort, nimmt BRD4 mit und kann loslegen.

Sie haben ihr Medikament in verschiedenen Zelltypen in der Schale getestet, darunter Zellen von Menschen mit Friedreich-Ataxie. Das Medikament scheint wie erwartet zu wirken und die Genexpression zu verändern. Jetzt möchten sie diese Technologie und diesen Ansatz nutzen, um andere Repeat-Erkrankungen anzuvisieren.

Sie arbeiten daran, CTG-Wiederholungen bei einer Krankheit namens Fuchs-Dystrophie zu targeten, die die Augen von Menschen betrifft. In verschiedenen Labor-Modellsystemen können ihre Moleküle verändern, wie Gene an- oder ausgeschaltet werden, und helfen, Merkmale dieser Krankheit zu behandeln.

Der DNA-Strang gegenüber einem CTG-Repeat-Abschnitt enthält tatsächlich eine CAG-Wiederholung. Aseem interessiert sich dafür, ob seine Plattform genutzt werden könnte, um die CAGs im HTT-Gen zu targeten – speziell das expandierte HTT mit dem längeren CAG-Abschnitt.

Beatriz Osuna – RNA-Trans-Splicing zur Reparatur der HTT-Botschaft

Der letzte Vortrag vor der Mittagspause kommt von Beatriz Osuna von Tacit Therapeutics. Dieses Unternehmen hat eine RNA-Editing-Technologie entwickelt und sie kürzlich auf HD angewendet. Sie glauben, das könnte ein cooler Weg sein, den expandierten CAG-Lauf im HTT-Gen bei Menschen mit HD zu „korrigieren“.

Ihre RNA-Technologie wird in ein harmloses Virus verpackt und verändert, wie RNA durch eine Art Zellmaschinerie namens Spleißen verarbeitet wird. Sie nutzen eine KI-basierte Plattform, um eine riesige Zahl von Molekülen zu screenen und herauszufinden, welche RNA für eine bestimmte Anwendung oder Krankheit am besten geeignet sein könnte.

Im Fall von HD suchen sie nach RNAs, die die HTT-RNA-Botschaft „editieren“ können, um die CAG-Zahl zu senken. Diese kann dann genutzt werden, um das normale HTT-Protein ohne eine so große Expansion herzustellen.

Aus Zehntausenden möglicher RNAs reduzierte das Tacit-Team potenzielle Wirkstoffkandidaten in Zellexperimenten auf einen kleineren Pool von nur drei, die sie anschließend in Mausmodellen von HD testeten.

Sie bewerteten, wie gut diese Moleküle die CAG-Wiederholungszahl in Zellen und Mäusen veränderten, mithilfe maßgeschneiderter genetischer Readouts im Labor. Eines ihrer Moleküldesigns zeigte gutes Editing und reduzierte CAGs.

Sie untersuchten die Gehirne der behandelten Mäuse umfassend und sahen – wichtig – gute Werte der RNA-Reparatur im Striatum, einem tiefen Teil des Gehirns, der bei HD zu den am stärksten betroffenen Regionen gehört.

Sie sahen nicht nur, dass RNA-Botschaften so repariert wurden, dass sie weniger CAGs enthielten, sondern auch, dass das aus diesen Vorlagen hergestellte HTT-Protein repariert war – erkennbar an einer speziellen molekularen Markierung, die während des Reparaturprozesses hinzugefügt wird.

Das Medikament scheint sicher zu sein und die Mausgehirne nicht zu schädigen. Außerdem verändert es nicht drastisch, welche Gene an- oder ausgeschaltet werden – Tacit sieht das als gutes Zeichen dafür, dass ihr Leit-Moleküldesign nur begrenzte Off-Target-Effekte hat.

Allerdings gab es einige Off-Target-Effekte (wenn ein Medikament andere biologische Wege beeinflusst), insbesondere bei der Verarbeitung anderer RNA-Botschaften. Tacit ist darüber nicht allzu besorgt, da sie gering sind und vermutlich nicht verändern, wie Proteine hergestellt werden – daher werden sie als sicher eingeschätzt.

Tacit ist im Labor beschäftigt, ihre Moleküle in verschiedenen HD-Modellen zu testen und robustere Studien durchzuführen, um zu prüfen, wie gut diese potenziellen Wirkstoffmoleküle vertragen und abgebaut werden. Wir halten die Augen offen für zukünftige Updates!

Das war’s für heute Vormittag. Wir gehen jetzt zum Mittagessen und kühlen uns ab, bevor wir heute Nachmittag mit Updates zur letzten Vortrags-Session zurückkommen. Bleib dran.

Jim Gusella – Neue Erkenntnisse aus genetischen Modifikatoren des HD-Beginns

Die (letzte) Session heute Nachmittag wird sich auf Humangenetik und Biomarker konzentrieren. Die Sprecher*innen werden über die Genetik hinter dem Symptombeginn sprechen und über Dinge, die wir messen können, um HD zu verfolgen und zu verstehen, ob Medikamente wirken.

Unser erster Sprecher ist Jim Gusella von der Harvard Medical School/MGH. Er spielte eine wichtige Rolle bei der Entdeckung des HD-Gens und betont, dass diese Arbeit ohne die vielen Menschen aus HD-Familien, die Blut und Hirngewebe gespendet haben, nicht möglich wäre.

Jim erinnert uns an die genomweiten Assoziationsstudien (GWAS), die geholfen haben, winzige genetische Veränderungen zu identifizieren, die beschleunigen oder verlangsamen können, wann HD-Symptome beginnen. Etwa die Hälfte dieser Gene hängt mit DNA-Reparatur zusammen, die andere Hälfte hat völlig andere Funktionen.

GWAS-Studien und andere Entdeckungen zur Länge der CAG-Wiederholung und dazu, wie sie die Krankheit antreiben könnte, führten zu aktuellen Theorien darüber, wie somatische Instabilität bei HD eine Rolle spielt. Diese Entdeckungen haben direkt zu Ideen geführt, die heute in Richtung klinischer Studien voranschreiten.

Wir hörten gestern, dass 150 CAGs möglicherweise eine Schwelle für den Verlust von Neuronen bei HD sind, aber Jim meint, dass der Funktionsverlust in Schaltkreisen – vor dem Zellverlust – ebenfalls sehr wichtig ist, um ihn zu untersuchen und therapeutisch anzugehen.

Er merkt an, dass viele der genetischen Modifikatoren, die seine Gruppe und andere gefunden haben, Effekte auf die Rate der CAG-Repeat-Expansion, die Toxizitätsschwelle, den Schaden innerhalb von Zellen oder den Schaden in Schaltkreisen haben könnten, wenn Zellen krank sind oder verloren gehen.

Er teilt mehrere Vignetten aus seinem Labor – experimentelle Geschichten, von denen er hofft, dass sie Antworten auf Fragen im HD-Feld liefern.

Eine Frage, die Jim stellen möchte, betrifft das Timing genetischer Modifikatoren. Wenn wir Menschen und menschliches Gewebe analysieren, sehen wir eine Momentaufnahme eines Zeitabschnitts in der HD-Verlaufskurve einer Person. Es kann besonders schwierig sein, Menschen statistisch zu vergleichen, die unterschiedlich alt sind und sich in unterschiedlichen Stadien von HD befinden.

Jims Labor hat neue statistische Methoden entwickelt, um das Beste aus den verfügbaren Humandaten herauszuholen, indem Gruppen und Altersbereiche so ausgerichtet werden, dass neue genetische Modifikatoren identifiziert werden können, die in früheren oder späteren Krankheitsstadien relevanter sind – oder in bestimmten Populationen von Gehirnzellen.

Eine zweite Frage seines Labors ist, wie winzige Variationen im Huntingtin-Gen selbst das Alter verändern können, in dem HD-Symptome beginnen. Mit ihren fortgeschrittenen Analysen finden sie seltene genetische Mutationen, die Veränderungen bei bestimmten Symptomen antreiben – etwa bei Bewegung oder Denken.

Auf Basis eines großen Schatzes an humangenetischen Daten können sie Subpopulationen von Menschen mit HD identifizieren (zum Beispiel Menschen europäischer Abstammung), die spezifische Modifikatoren haben, die entweder motorische Veränderungen oder kognitive Verarbeitung beeinflussen. Sehr spannend für die Wirkstoffentwicklung, die gezielt bestimmte Aspekte von HD anvisieren will.

Eine dritte Frage, die Jims Labor stellt, ist, ob ein genetischer Modifikator einen anderen beeinflussen kann. Kombinationen aus zwei winzigen genetischen Veränderungen können vervielfachte Effekte auf das Alter beim Symptombeginn haben – oder völlig andere Konsequenzen als jede einzelne Veränderung für sich.

Jim spricht darüber, dass man die Kombinationen verschiedener Modifikatoren durcharbeiten muss, weil Forschende die Funktion von Kombinationen nicht aus dem ableiten können, was jede einzelne allein macht. Ein ziemliches Puzzle, das man auseinanderdröseln muss!

Eine weitere Frage ist, ob wir neue genetische Modifikatoren bei Menschen identifizieren können, die einen Modifikator HABEN, der ihr Erkrankungsalter eigentlich verändern sollte – es aber nicht tut. Der Blick auf „Ausreißer“ – Menschen, die nicht wie erwartet in die statistischen Kurven passen – kann neue potenzielle Signalwege und Wirkstoffziele zutage fördern.

Zum Beispiel wissen wir, dass Mutationen in einem Gen namens PMS1 normalerweise einen viel früheren HD-Beginn verursachen – aber nicht immer. Bei diesen Personen können weitere statistische Methoden angewendet werden, um zu verstehen, warum, und das auf zusätzliche Gene zurückzuverfolgen, die man untersuchen kann – eines davon (BRCA2) taucht auch bei Brustkrebs auf!

Jim betont, dass viele dieser Daten sehr neu sind und weiter ausgebaut werden müssen. Wir lieben es, wenn Wissenschaftler*innen laufende Arbeiten teilen, damit andere einsteigen und mehr Experimente und Modellierungen machen können, um das zu bestätigen!

Qingqin Serena Li & Sahar Gelfman – Whole-Genome-Daten nach Hinweisen zur DNA-Reparatur durchforsten

Als Nächstes ein Doppelpack: Qingqin Serena Li von CHDI und Sahar Gelfman vom Regeneron Genetics Center sprechen über Whole-Genome-Sequencing-Analysen – das Lesen aller Buchstaben im DNA-Code – einschließlich genetischer Veränderungen in DNA-Reparaturgenen.

CHDI betreibt die globale Enroll-HD-Studie, die Menschen mit HD über die Zeit begleitet und außerdem Blut- und Liquorproben entnimmt (in der HDClarity-Substudie).

Diese wertvollen Studien haben eine riesige Menge an Daten gesammelt, die es Wissenschaftler*innen weltweit nun ermöglichen, detaillierte genetische Informationen eng mit detaillierten klinischen Informationen zu vergleichen.

Forschende können jetzt Fragen dazu stellen, wie sehr spezifische „Meilensteine“ – wie das Erreichen eines bestimmten Grades an Bewegungsbeeinträchtigung oder kognitiven Symptomen – mit bestimmten genetischen Veränderungen zusammenhängen.

Das Regeneron Genetics Center hat daran gearbeitet, GWAS-Daten zu bestätigen und noch tiefer einzutauchen. Insbesondere schauen sie auf Daten sehr seltener genetischer Variationen – solche, die nur bei einem winzigen Prozentsatz der Bevölkerung vorkommen –, um ihren Effekt auf das Alter zu verstehen, in dem HD-Symptome auftreten.

Historisch war das schwer, besonders bei einer Krankheit, die ohnehin selten ist. Aber eine Kombination aus Statistik, Rechenleistung, Hinweisen aus früheren HD-Studien und einer großen Zahl engagierter HD-Teilnehmender ermöglicht es, zu untersuchen, wie bestimmte genetische Veränderungen wahrscheinlich frühere und spätere Stadien von HD beeinflussen.

Sie untersuchen auch „Exosomen“ – das kannst du dir wie Bläschen vorstellen, die genetische Informationen transportieren. Sie werden von verschiedenen Zelltypen gebildet und freigesetzt und werden zunehmend als potenzielle Biomarker erforscht.

Die Quintessenz aus dieser komplexen Statistik und Genetik: Wir haben immer leistungsfähigere Tools, mit denen HD-Wissenschaftler*innen tiefer in die Beziehung zwischen Genen und den in der Klinik beobachteten Symptomen eintauchen können.

Diese Vorträge waren auch eine wichtige Erinnerung an die Beiträge der HD-Community zur Weiterentwicklung der HD-Forschung. Ohne HD-Familien, die zu GWAS-Studien beitragen, und Studien wie Enroll-HD und HD-Clarity wäre das, was wir aus den letzten Vorträgen wissen, nicht möglich gewesen. DANKE!

Evan Eichler – Strukturelle Variation und verstecktes genetisches Risiko

Der nächste Vortrag kommt von Evan Eichler von der University of Washington. Er ist kein HD-Forscher, untersucht aber strukturelle Variation in Genen – große Veränderungen wie Deletionen und Ersetzungen vieler Buchstaben – im Gegensatz zu den Ein-Buchstaben-Veränderungen, auf die sich andere Sprecher bezogen haben.

Diese großen (50+ Buchstaben) Veränderungen sind sehr selten. Evan weist darauf hin, dass viele Technologien, die HD-Forschende nutzen, um Ein-Buchstaben-Veränderungen zu erfassen, wirklich große Veränderungen übersehen. Die gute Nachricht: Es wurden bessere Sequenziertechnologien entwickelt, die das deutlich besser können.

Evans Labor spielte eine Rolle dabei, Lücken im langjährigen Human-Genome-Projekt zu schließen. Wir sind jetzt an einem Punkt, an dem man – wenn man genug Zeit und Ressourcen hat – 99,9 % des Genoms auswerten kann, und das wächst weiter.

Seine Gruppe hat kürzlich eine CGG-Triplett-Repeat-Mutation aufgeklärt, die eine seltene Krankheit namens Baratela-Scott-Syndrom verursacht. Das ist nur ein Beispiel dafür, wie seine Technologie für individualisierte Analysen menschlicher Genome für ultra-seltene Diagnostik eingesetzt werden kann.

Sie betrachten auch die Evolutionsgeschichte mithilfe genetischen Materials von nichtmenschlichen Primaten wie Gorillas, Gibbons und Makaken. Ihr übergeordnetes Ziel ist es, vielfältiges tierisches und menschliches genetisches Material zu nutzen, um den Reichtum menschlicher Variation besser zu verstehen – und wie sie Krankheit antreibt.

Mit diesem Datenschatz können sie herauszoomen und strukturelle Varianten (große genetische Veränderungen) betrachten und wie sie sich je nach Geografie und ethnischem Hintergrund unterscheiden. Ein großer Anteil genetischer Veränderungen sind große – wie Deletionen und Expansionen (wie wir sie bei HD sehen).

Er kann detaillierte Sequenzierungsdaten nutzen, um rückwärts zu arbeiten und genetische Repeats zu identifizieren, die Risikofaktoren für häufige Krankheiten wie Herzinsuffizienz darstellen – was dann biologische Erklärungen und neue therapeutische Targets liefern kann.

Eine Datenquelle ist ein US-basiertes Forschungsprogramm namens All of Us, das versuchte, eine extrem diverse Gruppe von Amerikaner*innen für inklusive Genetik und medizinische Aktenforschung zu rekrutieren. Die Forschenden suchten Vielfalt in ethnischen, sozioökonomischen, geografischen und seltenen Krankheitsgruppen.

Evans Analysen zeigten, dass es einige Menschen gibt, die CAG-Wiederholungen in HD-Länge (40+) haben, aber keine Symptome und keine Familiengeschichte von HD. Es könnte interessant sein zu untersuchen, warum diese Leute so widerstandsfähig gegenüber Symptomen sind!

Er kann diese neuen Methoden der Genomsequenzierung auch nutzen, um neue Arten von Triplett-Repeats zu entdecken und neue strukturelle Varianten abzuleiten – zuvor unbekannte, große genetische Veränderungen –, die sowohl seltene als auch häufige Krankheiten in bestimmten Populationen verursachen könnten.

All das ist möglich, weil neue genetische Sequenziermethoden Dinge erfassen können, die zuvor übersehen wurden!

Paolo Beuzer – Ein Assay, um somatische Expansion in lebenden Zellen zu verfolgen

Als Nächstes kommt Paolo Beuzer von CHDI. Er stellt Arbeiten vor, die er mit mehreren Kooperationspartnern an einem neuen Assay gemacht hat, der helfen kann, somatische Expansion bei HD zu untersuchen.

Während somatische Expansion ein heißes Thema in der HD-Forschung ist, weist Paolo darauf hin, dass es einige Engpässe gibt, diese Erkenntnis in Richtung Wirkstoffentwicklung voranzubringen.

Ein großer Teil unseres Verständnisses der somatischen Expansion stammt aus postmortalen Hirnproben. Aber wir können in einer klinischen Studie keine Hirnproben entnehmen, um zu testen, ob ein Medikament somatische Expansion verändern kann! Wir brauchen Wege, somatische Instabilität in lebenden Systemen zu überwachen – idealerweise nicht zu invasiv.

Mismatches – die Bubble-outs in der DNA, die oft bei expandierten CAGs auftreten – werden mit neuen DNA-Buchstaben repariert, um die Lücken zu füllen, die sie erzeugen. Paolo schlägt vor, dass wir somatische Expansion ableiten können, indem wir nach dieser neu synthetisierten DNA in der Zelle Ausschau halten.

In einem Proof-of-Concept-Experiment füttern die Wissenschaftler*innen die Neuronen mit einem speziellen DNA-Buchstaben namens EdU (ausgesprochen E-D-U), den sie messen können, während er genutzt wird, um diese Lücken in den Expansions-Bubbles im HTT-Gen zu füllen.

Dieses Experiment war ein Erfolg! Sie konnten EdU sehen – aber nur im HTT-Gen von Zellen, die HD modellieren, und nicht in gesunden Zellen. Das Signal wurde in den HD-Zellmodellen mit immer längeren CAG-Zahlen deutlicher.

Sie schauten auch, wo sonst im Genom während der Reparatur EdU eingebaut wurde. Sie fanden ein gutes Signal in Reparatur-Hotspots, was darauf hindeutet, dass dieser neue Ansatz gut funktionierte. Paolo und sein Team sind jetzt zuversichtlich, dass sie sehen können, wo Reparatur stattfindet – und damit ableiten können, wo Expansion passiert ist.

Als Nächstes untersuchten sie, wie sich dieses EdU-Signal verändert, wenn verschiedene Komponenten der DNA-Reparaturmaschinerie blockiert werden, wie MSH2, MSH3, MSH6 und PMS1 (alle bekannt dafür, das Alter beim Symptombeginn von HD zu beeinflussen). Das Reparatursignal im HTT-Gen wurde durch das Blockieren dieser Gene beeinflusst, die anderen Reparatur-Hotspots jedoch nicht.

Das ist eine interessante neue Methode, DNA-Schadensreparatur zu messen. Eine Erkenntnis: Es gibt viel mehr erfolgreiche Reparaturereignisse als Ereignisse, bei denen Reparatur schiefgeht und CAG-Wiederholungen verlängert. Gut zu wissen, dass Biologie die meiste Zeit funktioniert!

Sie arbeiteten auch mit dem Labor von Veronica Brito zusammen, die früher auf dieser Konferenz einen Vortrag hielt. Dieses System funktionierte auch in den Modellen ihres Labors – sie konnten Reparatur in einigen Blutzellen sehen. Das deutet darauf hin, dass Blutproben von Menschen mit HD genutzt werden könnten, um somatische Expansion zu verfolgen.

Claudia Langenberg – Multi-Omics und KI für Präzisionsgesundheit bei HD

Der nächste Vortrag kommt von Claudia Landenberg, die Positionen sowohl in London als auch in Berlin hat. Ihre Arbeit nutzt großskalige Daten auf molekularer und klinischer Ebene, um die Auswirkungen von Genetik auf Zellen und Organe bei verschiedenen Krankheiten zu verstehen.

Claudia unterstreicht, dass neue Tools es uns ermöglichen, Genetik mit Messwerten zur menschlichen Gesundheit und Symptomen in großem Maßstab zu verknüpfen – wie nie zuvor. Das kann helfen, Krankheiten zu diagnostizieren und ihren Verlauf vorherzusagen.

Die Wissenschaft der letzten ~10 Jahre war in ihrer „Big-Data“-Phase, die man „Omics“ nennt. Wir haben Unmengen an Daten, die clevere Wissenschaftler*innen wie Claudia mit coolen Rechentools durchforsten, um Trends und Muster zu finden, die helfen können, Krankheiten besser zu verstehen – und vielleicht neue Medikamente zu entwickeln.

Eine der größten und besten Datenbanken, um die Verbindung zwischen Genen und Gesundheit zu untersuchen, ist die UK Biobank. Große Pharmaunternehmen und akademische Wissenschaftler*innen haben Daten analysiert, um Zusammenhänge zu finden. Das Problem ist: Biologie ist wahnsinnig komplex, daher sind die Trends nicht leicht zu entdecken.

Claudia zeigt uns einen riesigen Datensatz, in dem die meisten Krankheiten keine Signale in ihren Protein-Signaturen haben, die robust mit der Krankheit mitlaufen – das ist enttäuschend, aber es gibt andere Datensätze, die man berücksichtigen kann.

Statt Proteine isoliert zu betrachten, schauen sie sich alle möglichen Readouts an – Genetik, Proteomik und andere Daten – alles in Kombination. Das nennt man einen Multi-Omics-Ansatz. Mit KI-Tools können sie Trends und Muster herausziehen, die zu kompliziert sind, um sie mit normalen statistischen Ansätzen zu erkennen.

Claudia und ihr Power-Team haben ihre Analyse eingesetzt, um zu prüfen, wie gut sie allein anhand von Datensignaturen verschiedene Krankheiten vorhersagen können. Sie hatten bereits Erfolg bei Multiplem Myelom, einer Form von Blutkrebs, und weiten ihren Ansatz auf andere Krankheiten aus, darunter auch HD.

Diese Art von Analyse ist nur möglich dank der Zehntausenden Menschen, die an Datenerhebungen teilnehmen. Allerdings werden diese Datenbanken von Menschen europäischer Abstammung dominiert, was bedeutet, dass diese Trends für Menschen mit anderem Hintergrund möglicherweise nicht zutreffen.

Um diese Herausforderung zu meistern, laufen derzeit Bemühungen, diese Datenbanken durch die Teilnahme von Menschen aus der ganzen Welt vielfältiger zu machen. Hoffentlich bedeutet das, dass die Forschung zu Gen-Gesundheits-Zusammenhängen künftig inklusiver sein kann.

Claudia hat einen Bottom-up-Ansatz angewandt, um sehr seltene symptomatische Beobachtungen mit neuen genetischen Ursachen zu verknüpfen. Außerdem nutzt sie Meta-Analysen, die Ergebnisse aus mehreren Studien zusammenführen, um eine noch reichhaltigere Sammlung von „Big Data“ zu erhalten.

Und damit ist das Meeting beendet! Wie immer sind wir überwältigt von der Neuartigkeit und Vielfalt der Ideen, die uns näher an Behandlungen für HD bringen. Zusammenfassende Artikel folgen – also bleib dran!