Ein neuer Schlüssel zu HD? Wie TDP43 die Show verderben könnte

Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern der University of California Irvine liefert uns neue Hinweise darauf, wie genetische Nachrichtenmoleküle im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit (HD) unterschiedlich bearbeitet werden. Lassen Sie uns auf die Ergebnisse der Wissenschaftler eingehen und darauf, warum dies für unser Verständnis von HD wichtig ist.

Der zelluläre Editor

Wenn wir unsere Lieblingsfilme sehen, denken wir normalerweise nicht an den enormen Bearbeitungsaufwand, der erforderlich ist, um sie nahtlos von Szene zu Szene fließen zu lassen. Hinter dieser Filmmagie stehen Editoren, die unermüdlich daran arbeiten, die Dramatik wichtiger Wendepunkte mit cleveren und präzisen Schnitten zu verstärken, unnötige Szenen und Patzer zu entfernen und schließlich alles zusammenzufügen, um die brillanten Filme zu schaffen, die wir lieben.

Zellen verwenden einen ähnlichen Bearbeitungsprozess, wenn sie Proteine herstellen, die molekularen Maschinen, die fast alle Aktivitäten in Zellen ausführen. Proteine sind wie brillante abendfüllende Filme im Theater, und so wie Filme aus einer Sammlung ungeschnittener Szenen stammen, werden Proteine auch aus einer ungeschnittenen Version namens mRNA hergestellt.

mRNA ist ein langes, strangartiges Molekül mit mehreren „Szenen“, die die genetischen Anweisungen enthalten, die zur Herstellung von Proteinen benötigt werden. Durch einen wichtigen Prozess, das Spleißen, entfernen Zellen Segmente der mRNA, die als Introns (Patzer) bezeichnet werden, und behalten Segmente, die als Exons (wichtige Wendepunkte) bezeichnet werden. Wenn alles reibungslos verläuft, werden aus der anfänglichen ungeschnittenen mRNA, die eine Mischung aus Introns und Exons enthält, die Introns entfernt, so dass sie nur noch Exons enthält, wenn sie zur Herstellung von Proteinen verwendet wird.

Dieser Bearbeitungsprozess funktioniert jedoch bei Menschen mit HD nicht richtig, was zu ernsthaften Problemen bei der Funktionsweise einiger Proteinmaschinen in Gehirnzellen führt.

Zellen mit Patzern und fehlenden Szenen

Wissenschaftler vermuten seit langem, dass das mRNA-Spleißen im Gehirn von Menschen mit HD gestört ist. Frühere Forschungen haben ergeben, dass Introns fälschlicherweise in das endgültige mRNA-Molekül aufgenommen werden und Exons auf mysteriöse Weise fehlen. Das wäre so, als würde man Filme veröffentlichen, ohne Patzer zu entfernen und wichtige Wendepunkte zu verpassen – etwas, womit Kinogänger nicht zufrieden wären!

Jüngste Experimente deuten darauf hin, dass das Protein, das von dem Gen kodiert wird, das HD verursacht, Huntingtin (HTT) genannt, eine Schlüsselrolle bei dieser Verwirrung spielen könnte. HTT ist ein mRNA-bindendes Protein und interagiert bekanntermaßen mit anderen Proteinen, die ebenfalls an mRNA binden. Dies wirft eine interessante Frage auf: Wenn das Spleißen bei HD gestört ist, HTT mit mRNA interagiert und HTT mit Proteinen interagiert, die am Spleißen beteiligt sind, könnte dann mutiertes HTT den mRNA-Bearbeitungsprozess der Zelle stören?

Blockbuster-Bomben in der Zelle

Fasziniert von diesem Rätsel untersuchten Dr. Leslie Thompson und ihr Team an der University of California Irvine die zugrunde liegende Ursache von Spleißfehlern. Mithilfe von Mausmodellen von HD und menschlichen Gehirnen nach dem Tod bestätigten sie zunächst, dass das Spleißen im HD-Gehirn gestört ist, und entdeckten verschiedene Arten von mRNA mit ungelöschten Introns (Patzern) und fehlenden Exons (wichtigen Szenen). Diese Fehler traten am häufigsten in den mittelgroßen stacheligen Neuronen auf, der Art von Gehirnzelle, die bei HD am anfälligsten ist. Darüber hinaus waren die mRNA-Nachrichtenmoleküle, die Spleißfehler enthielten, besonders wichtig für Aktivitäten wie die neuronale Kommunikation und die Gehirnentwicklung.

Spleißfehler sind schädlich, weil die Proteinmaschinen einer Zelle, die aus unsachgemäß gespleißter mRNA hergestellt werden, entweder abnormal funktionieren oder überhaupt nicht produziert werden. Das wäre wie ein Film, der so schlecht geschnitten ist, dass der Verleiher beschließt, ihn zurückzuziehen, bevor er in die Kinos kommt.

Diese Ergebnisse sind für HD-Forscher aufregend, weil sie erklären könnten, warum einige Proteine nicht sehr gut funktionieren oder in HD-Zellen weniger vorhanden sind, obwohl sie keine Mutation oder bekannte Interaktion mit HTT aufweisen. Obwohl die Folgen von Spleißfehlern komplex und schwer vorherzusagen sind, sind sie zweifellos schädlich für die gesamte Gehirnfunktion.

TDP43: Ein abgelenkter Editor

Leslie und ihr Team untersuchten die Proteine, die mit HTT interagieren, auf der Suche nach möglichen Ursachen für die Spleißfehler. Sie konzentrierten sich auf Proteine, die wie HTT auch mit mRNA interagieren – wie Komplizen.

Ein Protein, TDP43, stach hervor, weil es nicht nur mit HTT und mRNA interagiert, sondern auch als eine Art Spleiß-Chefredakteur bekannt ist. TDP43 ist ein ausgiebig untersuchtes Protein, weil seine Mutation eine andere neurodegenerative Erkrankung, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), verursacht, so dass Forscher bereits ein großes Profil darüber haben. Hinzu kommt ihr Verdacht, dass sich die Arten von mRNA, die TDP43 bekanntermaßen bearbeitet, eng mit der mRNA überschneiden, die Spleißfehler in HD enthält.

Zu Beginn ihrer Untersuchung von TDP43 testeten Leslie und ihr Team zunächst, ob TDP43 an dieselbe mRNA bindet, die bei HD falsch gespleißt wird. Tatsächlich stellten sie fest, dass sich die Lieblings-mRNA von TDP43 weitgehend mit der abnormal gespleißten mRNA bei HD überschnitt. Als Forscher die Spleißveränderungen von Zellen ohne TDP43 mit Zellen mit mutiertem HTT verglichen, beobachteten sie bemerkenswerte Ähnlichkeiten. Dies deutet darauf hin, dass die TDP43-Dysfunktion die Ursache für Spleißfehler bei HD sein könnte.

Wie HTT die Show verdirbt

Das Team vermutete, dass die Interaktion von HTT mit TDP43 es aus dem Studio „stehlen“ und es daran hindern könnte, mRNA zu spleißen. Um dies zu testen, bestätigten sie zunächst, dass HTT im Gehirn von Mäusen mit TDP43 interagiert. Als nächstes untersuchten sie Gehirnzellen von Menschen mit HD, um zu sehen, ob sich TDP43 an seinem normalen Ort, dem Zellkern, befindet, wo das Spleißen stattfindet. Wie ein abwesender Filmeditor befand sich TDP43 hauptsächlich außerhalb des Zellkerns, ein deutliches Zeichen dafür, dass etwas nicht stimmte.

Wissenschaftler haben Veränderungen in der TDP43-Lokalisation vom Zellkern zum Zytoplasma (außerhalb des Zellkerns) seit langem als Kennzeichen von ALS erkannt, und diese Veränderung der Lokalisation ist mit Fehlern beim Spleißen verbunden. Schlimmer noch, die geringe Menge an TDP43, die sich noch im Zellkern befand, schien inaktiv zu sein, weil sie in großen Proteinansammlungen mit HTT eingeschlossen war, wie ein Editor, der unter Filmrollen begraben ist!

Ein weiteres Warnsignal, das die Wissenschaftler bemerkten, war das Fehlen spezieller chemischer Markierungen auf der mRNA, sogenannter m6A, die TDP43 zu Spleißstellen führen, wie Haftnotizen, die den Editor daran erinnern, bestimmte Szenen zu löschen. Diese chemischen Markierungen auf der mRNA waren im HD-Gehirn deutlich reduziert, insbesondere auf mRNA, die zu Spleißfehlern neigt. Ohne diese Markierungen ist TDP43 nicht in der Lage, die „Patzern“ zu identifizieren, die es entfernen muss, und trägt wahrscheinlich zur TDP43-Dysfunktion bei.

An diesem Punkt war die Arbeitshypothese der Forscher, dass mutiertes HTT abnormal mit TDP43 interagiert, es aus dem Zellkern fernhält oder in großen Klumpen einfängt und es von seinen Spleißaufgaben ablenkt. Hinzu kommt, dass die Haftnotizen (m6A-Markierungen), die TDP43 zu den Patzern (Introns) führen, im HD-Gehirn größtenteils fehlten. Zusammengenommen verhindern diese Probleme, dass mRNA richtig bearbeitet wird, was zu defekten oder fehlenden Proteinmaschinen führt. Mit der Zeit führen diese Probleme zu kranken Gehirnzellen, die nicht richtig kommunizieren können.

Den Editor wieder an die Arbeit bringen

Obwohl die aktuelle Studie nicht versucht, diese Spleißfehler zu korrigieren oder umzukehren, werden ihre Ergebnisse dazu beitragen, zukünftige Therapien zu entwickeln. Die Beteiligung von TDP43 ist besonders interessant, da TDP43 bereits in ALS ausgiebig untersucht wird und sich Hunderte von TDP43-gerichteten Therapien in der Entwicklung befinden. Dies bedeutet nicht unbedingt, dass Behandlungen, die für TDP43 entwickelt wurden, für HD funktionieren, aber sie können als vielversprechende Ausgangspunkte für neue therapeutische Strategien dienen oder uns helfen, besser zu verstehen, was TDP43 bei HD tut.

Zukünftige Forschung ist entscheidend, um zu verstehen, wie mutiertes HTT die TDP43-Aktivität stört und ob die Wiederherstellung der TDP43-Aktivität die bei HD beobachteten Spleißfehler korrigieren kann. Wie das Schneiden eines Films könnte die Behebung dieser molekularen Fehler eine Blockbuster-Katastrophe in ein geliebtes Meisterwerk verwandeln, das wir noch viele Jahre schätzen werden.

Mehr erfahren

• Aberrantes Spleißen bei der Huntington-Krankheit geht mit gestörter TDP-43-Aktivität und veränderter m6A-RNA-Modifikation einher – Nature Neuroscience (Open Access)