EHDN 2026 Teil 1: Was tut sich in der Behandlungspipeline für die Huntington-Krankheit?

Da mehr alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. 1.300 Menschen aus aller Welt in Krakau (Polen) zum Clinical Research Congress 2026 des European Huntington’s Disease Network (EHDN) zusammenkamen, gab es reichlich Gesprächsstoff! Von klinischen Studien, in denen bereits potenzielle Therapien getestet werden, bis hin zu Entdeckungen, die künftige Medikamente prägen könnten: Die Konferenz zeigte eindrucksvoll, wie viel Forschung zur Huntington-Krankheit (HD) weltweit betrieben wird. Dr. Rachel Harding von HDBuzz war vor Ort, um die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse aus erster Hand mitzuerleben und über die spannenden Entwicklungen, wichtigen Diskussionen und noch offenen Fragen zu berichten, die die Zukunft der Huntington-Forschung bestimmen.

Wie geht es mit der Huntington-Forschung weiter?

Während Medikamente, die sich bereits in klinischen Studien befinden, oft die Schlagzeilen beherrschen, wird hinter den Kulissen enorm viel getan, um die nächste Generation von Behandlungen zu entwickeln und zu verfeinern. Forschende decken neue Wege auf, wie Huntington Zellen schädigt, identifizieren potenzielle Angriffspunkte für Medikamente und entwickeln raffinierte Werkzeuge, um zu prüfen, ob ihre Ideen funktionieren könnten.

Viele dieser Ansätze werden noch in Zellen oder Tiermodellen getestet und sind daher noch weit davon entfernt, zu Behandlungen für Menschen mit Huntington zu werden. Aber sie geben einen Ausblick darauf, was alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Nächstes kommen könnte.

Das Wachstum der CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln stoppen

Huntington wird durch einen verlängerten Abschnitt von C-A-G-DNA-Buchstaben im Huntingtin-Gen verursacht. Wissenschaftler wissen seit Jahrzehnten, dass diese Wiederholungen in bestimmten Zellen im Laufe des Lebens einer Person weiter wachsen können – ein Prozess, der somatische Expansion genannt wird. Was in den letzten Jahren viel deutlicher geworden ist, ist, wie wichtig dieser Prozess für das Voranschreiten der Huntington-Krankheit sein könnte.

Große genetische Studien, sogenannte genomweite Assoziationsstudien (GWAS), haben Unterschiede in DNA-Reparaturgenen festgestellt, die beeinflussen, wann Huntington-Symptome beginnen und wie die Krankheit fortschreitet. Diese Entdeckungen haben die somatische Expansion rasant in den Mittelpunkt gerückt – alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. vielversprechenden Angriffspunkt für neue Behandlungen, die darauf abzielen, die Verlängerung der CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln zu stoppen.

Wissenschaftler haben mehrere Proteine identifiziert, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind und diesen Prozess beeinflussen. Obwohl die DNA-Reparatur unser Erbgut normalerweise schützt, kann ein Teil der molekularen Maschinerie die verlängerte CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln versehentlich noch weiter vergrößern. Beim EHDN-Kongress berichteten Forschende über Fortschritte dabei, diese Entdeckungen in potenzielle Behandlungen umzusetzen.

MSH3: Ein vielversprechender Angriffspunkt nimmt Gestalt an

MSH3 ist eines der DNA-Reparaturproteine, das erhebliche Aufmerksamkeit auf sich zieht. Eine Verringerung seiner Aktivität könnte dazu beitragen, die CAG-Expansion zu verlangsamen, wodurch sich einige der durch Huntington verursachten Schäden möglicherweise hinauszögern ließen.

Caroline Benn von LoQus23 Therapeutics stellte Arbeiten zu LQT-23 vor, einem experimentellen kleinen Molekül, das gezielt an MSH3 ansetzen soll. Bei Huntington-Mäusen reduzierte LQT-23 die somatische Expansion dosisabhängig. Mit anderen Worten: Eine Erhöhung der Medikamentendosis führte zu einer stärkeren Reduzierung der Expansion. Das Team bereitet sich auf den Übergang zu klinischen Tests vor und hofft, im Jahr 2027 Studien an gesunden Freiwilligen beginnen zu können. Ein attraktiver Aspekt von LQT-23 ist, dass es alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. einmal täglich einzunehmende Tablette entwickelt wird – was potenziell viel einfacher einzunehmen ist alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Behandlungen, die direkt ins Gehirn oder Nervenwasser verabreicht werden müssen.

Jang-Ho Cha stellte Daten eines weiteren Unternehmens namens Latus Bio vor und zeigte eine andere Strategie auf, um dasselbe Protein anzuvisieren. Deren experimentelle Behandlung, LTS-201, nutzt ein modifiziertes Virus, um genetische Anweisungen einzuschleusen, die die Menge an MSH3 verringern, die in Gehirnzellen gebildet wird. Die Idee dahinter ist eine langanhaltende Senkung von MSH3 nach einer einmaligen Behandlung. Bei Huntington-Mäusen verringerte dieser Ansatz die CAG-Expansion, während Studien an nicht-menschlichen Primaten zeigten, dass die Behandlung tief liegende Gehirnstrukturen erreichen konnte.

Das sind ermutigende Schritte, aber noch hat keiner der beiden Ansätze gezeigt, dass er Huntington beim Menschen verlangsamen kann. Die nächste Herausforderung wird darin bestehen, festzustellen, ob ein Eingriff in die somatische Expansion für Menschen mit Huntington auf sichere Weise einen spürbaren Nutzen bringt. Beide Unternehmen hoffen, im nächsten Jahr klinische Studien starten zu können.

Weitere Schwachstellen in der DNA-Reparatur finden

MSH3 ist nicht das einzige Protein, das an diesem Prozess beteiligt ist. Tom Massey stellte Forschungsergebnisse zu PMS1 vor, einem weiteren DNA-Reparaturprotein, das mit der somatischen Expansion in Verbindung gebracht wird. Sein Team zeigte, dass eine Drosselung der PMS1-Aktivität die CAG-Expansion in Labormodellen verlangsamen kann. Interessanterweise scheint PMS1 die Expansion eher zu beschleunigen, alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. ihre Hauptursache zu sein. Das könnte es zu einem attraktiven Angriffspunkt für Medikamente machen – insbesondere dann, wenn seine Aktivität gesenkt werden kann, ohne andere wichtige Aufgaben zu stören, die es in der Zelle erfüllt.

In der Zwischenzeit stellte Claire Pimblett Arbeiten zu FAN1 vor, einem DNA-Reparaturprotein, das vor der CAG-Expansion schützen kann. Ihre Forschung untersuchte, wie verschiedene Teile von FAN1 diese schützende Wirkung beeinflussen und wie es mit anderen DNA-Reparaturproteinen zusammenarbeitet.

Zusammen helfen diese Studien der Wissenschaft, die komplizierte molekulare Maschinerie zu verstehen, die die CAG-Expansion steuert. Anstatt nur ein einziges potenzielles Ziel zu haben, entdecken Forschende mehrere verschiedene Ansatzpunkte, um einzugreifen.

Woher wissen wir, ob wir die somatische Expansion stoppen?

Bei Behandlungen, die die CAG-Expansion verlangsamen sollen, gibt es einen Haken: Wie können wir feststellen, ob sie überhaupt wirken? Die somatische Expansion verläuft allmählich, und Veränderungen direkt zu messen, kann schwierig sein. Jahrelang abzuwarten, um zu sehen, ob die CAG-Wiederholungen langsamer wachsen, ist in der frühen Medikamentenentwicklung schlicht nicht praktikabel.

Verónica Inés Brito stellte einen erfinderischen Ansatz vor, der helfen könnte, dieses Problem zu lösen. Anstatt die CAG-Expansion selbst zu messen, entwickelte ihr Team eine Methode, um die DNA-Reparaturaktivität direkt am verlängerten Huntingtin-Gen nachzuweisen. Die Idee dahinter: Zellen mit verlängerten Wiederholungen weisen eine stärkere Reparaturaktivität auf. Durch das Messen dieser Aktivität könnten Forschende Veränderungen viel früher erkennen. Die Methode konnte Zellen mit verlängerten CAG-Wiederholungen von solchen ohne unterscheiden und sprach auf MSH3-Inhibitoren an – was darauf hindeutet, dass sie für das Testen potenzieller Behandlungen gegen die Wiederholungsexpansion nützlich sein könnte. Ermutigenderweise fand das Team auch entsprechende Signale in Blutzellen von Menschen mit Huntington.

Ein weiterer Vortrag kam von Mustafa Mehkary, Autor bei HDBuzz und Doktorand im Labor von Christopher Pearson. Er beschrieb einen empfindlichen Ansatz zur Messung der CAG-Wiederholungsexpansion anhand von DNA im Nervenwasser (Liquor), der Flüssigkeit, die Gehirn und Rückenmark umspült. Diese Methode erlaubt es, viele Proben gleichzeitig zu testen, und die im Liquor beobachteten Wiederholungen stimmten mit denen im Gehirn überein – super cool!

Diese Werkzeuge befinden sich noch in der Entwicklung, aber sie könnten es künftig wesentlich erleichtern zu testen, ob neue Wirkstoffe ihre vorgesehenen Ziele erreichen. Und das ist ein großer Fortschritt. Bessere Methoden zur Messung biologischer Prozesse helfen Forschenden bei der Entscheidung, welche potenziellen Medikamente es wert sind, weiterverfolgt zu werden.

Steckt mehr hinter Huntingtin, alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. man auf den ersten Blick sieht?

Während die DNA-Reparatur viel Aufmerksamkeit auf sich zog, finden Forschende auch neue Wege, das Huntingtin-ProteinHuntingtin-Protein Das Protein, das durch das Huntington-Gen hergestellt wird. selbst anzugehen. Huntington wird durch eine Veränderung im Huntingtin-Gen verursacht, die zur Bildung einer schädlichen Form des Huntingtin-Proteins führt. Doch die Biologie ist nicht ganz so simpel wie „ein Gen erzeugt ein Protein“. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass das verlängerte Huntingtin-Gen auch ein kürzeres Botenmolekül produzieren kann, das für ein Huntingtin-Proteinfragment namens HTT1a kodiert. Dies könnte zu den toxischen Effekten von Huntington beitragen.

Aikaterini Papadopoulou stellte Forschungsergebnisse vor, die untersuchten, ob eine gezielte Senkung von HTT1a krankheitsbedingte Veränderungen verbessern könnte. Mithilfe einer experimentellen RNA-gerichteten Behandlung bei Huntington-Mäusen senkten die Forschenden den HTT1a-Spiegel und beobachteten weniger Verklumpungen des Huntingtin-Proteins sowie einige Verbesserungen bei der Genaktivität. Interessanterweise schienen einige Effekte ausgeprägter zu sein alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. bei einem gezielten Angriff auf das vollständige Huntingtin in diesem Mausmodell.

Diese Ergebnisse werfen wichtige Fragen dazu auf, welche Formen von Huntingtin künftige Medikamente ins Visier nehmen sollten. Allerdings stammten die vorgestellten Ergebnisse aus Mausexperimenten, und es sind weitere Arbeiten nötig, um zu verstehen, wie sie sich auf den Menschen übertragen lassen.

Blick über Huntingtin hinaus

Ein weiteres aufkommendes Thema war die Suche nach Proteinen, die Huntington beeinflussen, ohne direkt an der CAG-Expansion beteiligt zu sein.

Mahmoud Pouladi stellte Arbeiten zu MED15 vor – einem Protein, das daran beteiligt ist zu steuern, welche Gene an- und ausgeschaltet werden. MED15 wurde in GWAS ebenfalls alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Gen identifiziert, das das Alter bei Beginn der Huntington-Symptome beeinflusst, genau wie MSH3. Die Verringerung von MED15 in Huntington-Mausmodellen verbesserte einige Anzeichen und Symptome von Huntington. Erstaunlicherweise nahmen einige Messwerte für Proteinansammlungen von Huntingtin zu, während sich andere krankheitsbezogene Merkmale gleichzeitig verbesserten.

Dies ist eine nützliche Erinnerung daran, dass die Biologie von Huntington selten einem einfachen Drehbuch folgt. Eine Veränderung, die unter einem Mikroskop besorgniserregend aussieht, kann mit Verbesserungen an anderer Stelle einhergehen – und die Forschenden müssen das Gesamtbild verstehen. Dennoch deuten die Ergebnisse darauf hin, dass MED15 ein weiteres potenzielles Behandlungsziel sein könnte, wenn die Resultate weiterhin vielversprechend bleiben.

Den Zellen beim Müllrausbringen helfen

Einer der Hauptvorträge der Konferenz stammte vom Nobelpreisträger Aaron Ciechanover, der entscheidend dazu beigetragen hat aufzudecken, wie Zellen unerwünschte Proteine erkennen und zerstören. Zellen verfügen über ein hochentwickeltes Recyclingsystem, das Ubiquitin-Proteasom-System. Proteine, die für den Abbau bestimmt sind, werden mit einem kleinen Molekül namens Ubiquitin markiert, was das Signal für ihre Zersetzung gibt.

Diese Maschinerie hat neue Arten von Medikamenten inspiriert, darunter PROTACs und molekulare Kleber, die Zellen dazu anregen können, bestimmte Proteine zu beseitigen. Für Huntington liegt der Reiz auf der Hand: Was wäre, wenn wir Zellen dazu bringen könnten, schädliches Huntingtin gezielt abzubauen?

Diese Ansätze stecken für Huntington noch in den Kinderschuhen, und die Keynote war kein Bericht über eine neue Huntington-Behandlung. Sie verdeutlichte jedoch, wie grundlegende Entdeckungen über die Funktionsweise von Zellen völlig neue Wege für die Wirkstoffentwicklung eröffnen können.

Viele Wege zum selben Ziel

Die Bandbreite der auf dem EHDN-Kongress vorgestellten Forschung gibt uns reichlich Anlass zu vorsichtigem Optimismus. Von der Verlangsamung der CAG-Expansion über die Bekämpfung von schädlichem Huntingtin bis hin zu neuen Wegen, Gehirnzellen zu schützen: Wissenschaftler erforschen heute mehr Ansätze zur Behandlung von Huntington alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. jemals zuvor.

Nicht alle dieser Ideen werden den Sprung in die klinische Anwendung schaffen, und es liegt noch viel Arbeit vor uns. Doch jede Entdeckung bringt neue Erkenntnisse, und die Vielfalt der Ansätze ist ermutigend. Noch gibt es kein Wundermittel gegen Huntington, aber da Forschende auf der ganzen Welt die Krankheit aus so vielen verschiedenen Blickwinkeln angehen, sieht die Pipeline zunehmend vielversprechend aus.

Zusammenfassung

• Wissenschaftler auf dem EHDN 2026 stellten ein breites Spektrum potenzieller Huntington-Therapien vor, die sich noch im Labor in der Entwicklung befinden.
• Das gezielte Ansteuern von DNA-Reparaturproteinen wie MSH3 und PMS1 könnte helfen, die CAG-Wiederholungsexpansion zu verlangsamen – einen Schlüsselprozess, von dem man annimmt, dass er die Huntington-Krankheit vorantreibt.
• Andere Gene, die in großen humangenetischen Studien identifiziert wurden, wie MED15, werden eingehender erforscht und könnten ebenfalls neue therapeutische Ziele darstellen.
• Neue Ansätze, um schädliches Huntingtin ins Visier zu nehmen und die Recycling-Maschinerie der Zelle zu nutzen, bieten zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten.
• Bessere Instrumente zur Messung krankheitsbedingter Veränderungen könnten die Wirkstoffentwicklung beschleunigen, doch es ist noch mehr Forschung nötig, bevor diese Ansätze die klinische Praxis erreichen.