Die genetische „Grauzone“ der Huntington-Krankheit: Was bedeutet das alles?

Auf vielfachen Wunsch ein spezieller Feature-Artikel über das oft verwirrende Thema „intermediäre Allele“ und „reduzierte Penetranz“ – die genetische „Grauzone“, die häufig in Diskussionen über Gentests für die Huntington-Krankheit auftaucht.

Ein Gentest auf die Huntington-Krankheit ist eine äußerst beunruhigende Zeit. Das Einzige, was man hören möchte, wenn man das Ergebnis erhält, ist, ob man HD entwickeln wird oder nicht. Die meisten Menschen erhalten eine klare Antwort auf diese Frage, aber für eine kleine Minderheit ist die Antwort nicht ganz so einfach, da sie ein Ergebnis im „grauen“ Bereich erhält, der entweder als „Allel mit reduzierter Penetranz“ oder als „intermediäres Allel“ bezeichnet wird. Die Bedeutung dieser Ergebnisse kann verwirrend sein, aber wir hoffen, dass dieser Artikel dazu beiträgt, die Dinge klarzustellen.

Die genetischen Grundlagen

Gene bestehen aus dem genetischen Material namens DNA. DNA ist der Code für alles Leben und besteht aus einer Kombination von 4 „Buchstaben“ – A, C, G und T. Wissenschaftlich werden diese genetischen Buchstaben als „Nukleotidbasen“ bezeichnet.

Das HD-Gen liefert den Code für das Huntingtin-Protein, und jeder erbt zwei Kopien des Gens – eine von jedem Elternteil. Die genetische Mutation, die HD verursacht, ist eine lange Sequenz von wiederholten C-A-G-Nukleotiden im HD-Gen.

Wissenschaftler lieben Jargon und verwenden manchmal den Begriff „Allel“ anstelle von Gen; aber im Grunde bedeuten diese Begriffe dasselbe.

Die Anzahl der CAG-Wiederholungen im HD-Gen bestimmt, ob jemand im Laufe seines Lebens HD entwickeln wird oder nicht. Jeder Mensch hat zwei Kopien des HD-Gens – eine vom Vater und eine von der Mutter. Die HD-Testung umfasst die Messung der CAG-Wiederholungslänge in beiden HD-Genen einer Person unter Verwendung von DNA, die aus einer Blutprobe gewonnen wird.

Die Anzahl der CAG-Wiederholungen in einem HD-Gen kann von weniger als 10 bis mehr als 120 reichen. Die durchschnittliche Anzahl der CAG-Wiederholungen beträgt etwa 17. HD ist eine „dominante“ Krankheit, was bedeutet, dass eine Person nur eine ihrer beiden HD-Gene mit einer überdurchschnittlichen Anzahl von CAG-Wiederholungen haben muss, um die Krankheit zu entwickeln.

Zwei Tatsachen sind ganz einfach:

Wenn beide Kopien des HD-Gens einer Person 26 oder weniger Wiederholungen enthalten, werden sie keine HD entwickeln, und auch nicht ihre Kinder.

und

Wenn eine Kopie des HD-Gens einer Person 40 oder mehr Wiederholungen aufweist, wird sie im Laufe ihres Lebens HD entwickeln, und jedes ihrer Kinder hat ein Risiko von 50 %, das expandierte HD-Gen zu erben.

Ein HD-Gen mit 40 oder mehr Wiederholungen wird als Gen mit voller Penetranz bezeichnet. Das bedeutet, dass die Person definitiv im Laufe ihres Lebens HD entwickeln wird, solange sie nicht vorzeitig an einer anderen Ursache stirbt.

Die „Grauzone“

Die klinische Bedeutung der Ergebnisse wird komplizierter, wenn das HD-Gen eine Wiederholungslänge zwischen 27 und 39 CAGs aufweist – oft als „Grauzone“ bezeichnet.

Menschen mit einem HD-Gen, das zwischen 36 und 39 Wiederholungen enthält, befinden sich im Bereich der „reduzierten Penetranz“. Einige Menschen in diesem Bereich entwickeln Symptome der Krankheit, während andere keine entwickeln.

Leider ist es unmöglich vorherzusagen, welche Menschen mit einem Gen mit reduzierter Penetranz die Krankheit entwickeln werden oder nicht. Wenn Symptome auftreten, beginnen sie tendenziell später im Leben und sind im Allgemeinen weniger schwerwiegend.

Kinder einer Person mit einem HD-Gen im Bereich der „reduzierten Penetranz“ haben jeweils ein Risiko von 50 %, ein Gen mit entweder „reduzierter“ oder „voller“ Penetranz zu erben.

„Intermediäre Allele“ hingegen haben Wiederholungslängen zwischen 27 und 35 CAGs. Menschen mit einem intermediären Allel werden selbst keine HD entwickeln, aber es besteht möglicherweise ein Risiko, dass HD bei ihren Kindern auftritt.

Was ist mit zukünftigen Generationen?

Die Anzahl der CAG-Wiederholungen in einem HD-Gen kann instabil sein, wenn das Gen an die nächste Generation weitergegeben wird. Das bedeutet, dass die Anzahl der CAG-Wiederholungen zunehmen oder abnehmen kann, wenn das Gen von den Eltern an das Kind weitergegeben wird.

Wir wissen nicht genau, warum das HD-Gen instabil ist, aber wir glauben, dass es etwas damit zu tun hat, wie genau DNA von Zellen kopiert wird. Wenn Sie gebeten würden, 50 Mal „CAG“ einzugeben, würden Sie möglicherweise feststellen, dass Sie versehentlich ein paar zusätzliche „CAGs“ oder ein paar zu wenige eingeben. Die Maschinerie in Zellen, die DNA kopiert, macht auch Fehler, wenn sie lange repetitive DNA-Abschnitte kopiert.

Änderungen der Wiederholungslänge werden als „Expansionen“ bezeichnet, wenn mehr CAG-Wiederholungen an die nächste Generation weitergegeben werden, und als „Kontraktionen“, wenn weniger CAG-Wiederholungen an die nächste Generation weitergegeben werden.

Das instabile HD-Gen verursacht Probleme, wenn es darum geht, vorherzusagen, was mit der nächsten Generation passieren wird. Obwohl Menschen mit intermediären Allelen (27 bis 35 Wiederholungen) selbst niemals HD-Symptome erfahren werden, kann die von ihren Kindern geerbte Wiederholung länger sein als ihre eigene. Ihre Kinder haben das Risiko, ein Gen mit reduzierter oder voller Penetranz zu erben.

Auf die gleiche Weise kann jemand mit einem Gen mit reduzierter Penetranz (36 bis 39 Wiederholungen) ein Gen mit voller Penetranz an ein Kind weitergeben, wenn sich das Gen ausdehnt.

Einige Faktoren können beeinflussen, ob eine Expansion auftritt. Der erste ist die Ausgangslänge der CAG-Wiederholung. Normale Wiederholungslängen von 26 oder weniger sind stabil und ändern sich nicht, wenn sie weitergegeben werden. Aber Gene mit voller Penetranz – solche mit Wiederholungslängen von 40 oder mehr – expandieren eher in der nächsten Generation.

Intermediäre und reduzierte Penetranz-Allele sind im Allgemeinen stabiler als Gene mit voller Penetranz, können sich aber dennoch ausdehnen, was zu längeren Wiederholungslängen in der nächsten Generation führt.

Andere Faktoren, die die CAG-Wiederholungsexpansion beeinflussen, sind das Geschlecht und das Alter des Elternteils. Väter geben viel häufiger als Mütter ein HD-Gen mit einer erhöhten Anzahl von CAG-Wiederholungen weiter. Das Geschlecht der Kinder spielt jedoch keine Rolle.

Ältere Väter geben eher als jüngere Väter eine expandierte Kopie weiter. Dies kann daran liegen, dass im Laufe des Lebens eines Mannes neue Spermien gebildet werden, was im Laufe der Zeit zu mehr DNA-Kopierfehlern führt.

Derzeit ist es nicht möglich, das genaue Risiko einer CAG-Wiederholungsexpansion für Menschen mit intermediären oder reduzierten Penetranz-Allelen abzuschätzen. Es wird jedoch angenommen, dass das Risiko, dass Menschen mit intermediären oder reduzierten Penetranz-Allelen ein expandiertes Allel an ihre Kinder weitergeben, gering ist.

Die Bedeutung der Familiengeschichte.

Es ist möglich, HD zu entwickeln, auch wenn keine bekannten Familienmitglieder mit der Erkrankung vorhanden sind. Etwa 10 % der Menschen mit HD haben keine Familiengeschichte.

Manchmal liegt das daran, dass ein Elternteil oder Großelternteil fälschlicherweise mit einer anderen Erkrankung wie der Parkinson-Krankheit diagnostiziert wurde, obwohl sie tatsächlich HD hatten. Jetzt, da wir einen zuverlässigen Gentest haben, passiert dies nicht mehr so oft wie früher.

In anderen Familien tritt HD zum ersten Mal auf, weil ein Elternteil, der HD entwickelt hätte, vor dem Auftreten von Symptomen an einer anderen Ursache gestorben ist, das Gen aber bereits an seine Kinder weitergegeben hatte.

Eine andere Möglichkeit, wie HD in einer Familie ohne Vorgeschichte auftreten kann, ist, wenn eine neue genetische Mutation für HD auftritt. Neue Mutationen stammen von intermediären Allelen. Sie treten auf, wenn ein Elternteil mit einem intermediären Allel (27-35 Wiederholungen) ein expandiertes Allel im HD-Bereich weitergibt. Später im Leben wird der Sohn oder die Tochter HD entwickeln, aber der Elternteil mit einem intermediären Allel bleibt symptomfrei. Intermediäre Allele werden oft bei Eltern identifiziert, deren Kinder eine neue HD-Mutation haben.

Intermediäre Allele werden nicht nur in Familien gefunden, in denen eine neue Mutation identifiziert wurde – sie können auch in Familien auftreten, in denen HD bekannt ist. Dies geschieht, wenn jemand mit einem intermediären Allel, der nicht aus einer HD-Familie stammt, Kinder mit jemandem hat, der ein vollständig penetrantes Allel hat.

Wenn eines der Kinder dieses Paares später beschließt, einen HD-Gentest durchführen zu lassen, erfahren sie möglicherweise, dass sie das HD-Gen nicht von ihrem HD-betroffenen Elternteil geerbt haben, sondern ein intermediäres Allel vom anderen Elternteil geerbt haben. Familien sind oft überrascht zu erfahren, dass es ein intermediäres Allel auf der Nicht-HD-Seite gibt – aber tatsächlich ist dies die häufigste Art und Weise, wie intermediäre Allele für HD identifiziert werden.

Es ist derzeit nicht möglich, das genaue Risiko abzuschätzen, dass jemand mit einem intermediären oder reduzierten Penetranz-Allel ein expandiertes Allel an seine Kinder weitergibt. Das Risiko ist gering, aber weitere Forschung in diesem Bereich ist im Gange.

Zusammenfassung

Eine kleine Anzahl von Personen, die sich einem HD-Test unterziehen, wird ein Ergebnis haben, das in den „Grauzonen“-Bereich der intermediären Allele und der reduzierten Penetranz fällt.

Jemand mit einem intermediären Allel (27-35 CAG-Wiederholungen) wird keine HD entwickeln. Ihre Kinder haben ein geringes Risiko, ein Gen mit einer erhöhten Anzahl von CAG-Wiederholungen zu erben, entweder im reduzierten oder im vollen Penetranzbereich.

Jemand mit einem reduzierten Penetranz-Allel (36-39) kann im Laufe seines Lebens HD entwickeln oder auch nicht. Ihre Kinder haben ein Risiko von 50 %, ein HD-Gen mit entweder reduzierter oder voller Penetranz zu erben.

Intermediäre und reduzierte Penetranz-Allele bedeuten, dass prädiktive Testergebnisse nicht immer schwarz oder weiß sind. Forscher arbeiten daran, diese „Grauzonen“-Gene besser zu verstehen, damit wir die Menschen besser auf Tests vorbereiten und den Patienten und ihren Familien die Ergebnisse erklären können.

Danksagungen

HDBuzz dankt Alicia Semaka für ihren fachkundigen Rat zum Risiko intermediärer Allele. Alicia ist genetische Beraterin am Centre for Molecular Medicine and Therapeutics, University of British Columbia, und untersucht das genetische Risiko bei HD.

Mehr erfahren

• Homepage von Alicia Semaka, die an der University of British Columbia intermediäre Allele bei HD untersucht