Ultra-seltene Mutationen unterstreichen die Bedeutung des HD-Gens für die Gehirnentwicklung

Eine relativ neue Technologie namens Exom-Sequenzierung hat einige Familien mit neuartigen Mutationen in ihren HD-Genen identifiziert. Diese unterscheiden sich von der Mutation, die HD verursacht, ermöglichen es Forschern aber, die normale Rolle des HD-Gens besser zu verstehen.

Normale Funktion des HD-Gens

Die Mutation, die HD verursacht, weist Gehirnzellen an, ein abnormales, mutiertes Protein herzustellen, das Wissenschaftler Huntingtin nennen. Wir wissen seit langem, auf welche vielfältige Weise mutiertes Huntingtin-Protein die normalen Zellprozesse stören kann. Zum Beispiel kann mutiertes Huntingtin die Fähigkeit von Gehirnzellen beeinträchtigen, Fracht von einem Ende der Zelle zum anderen zu transportieren, und die Fähigkeit der Zellen, Energie zu produzieren, mindern.

Worüber wir uns weniger sicher sind, ist: Was genau soll gesundes Huntingtin in der Zelle überhaupt tun, und was passiert, wenn es nicht da ist, um seine Aufgabe zu erfüllen? (Mehr über die „Jagd nach der Funktion von Huntingtin“ kannst du hier lesen: http://en.hdbuzz.net/221.) Zwei aktuelle Entdeckungen unterstreichen, wie gesundes Huntingtin eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung unseres Gehirns und Nervensystems spielen kann, und liefern uns neue Informationen, die wir bei der Entwicklung von Behandlungen für HD berücksichtigen sollten.

Bevor wir uns den Ergebnissen widmen, hier ein kurzer Crashkurs über die Technik, die all dies ermöglicht hat: die Gesamtexom-Sequenzierung. Unsere DNA besteht aus über 3 Milliarden Basenpaaren. Doch überraschenderweise liest die Zelle nur etwa 1,5 % dieses genetischen Bauplans, um Proteine herzustellen. Die 1,5 % unserer DNA, die für Proteine kodieren, werden Exons genannt.

Sequenzierungstechnologien, die es Wissenschaftlern ermöglichen, die in der DNA kodierte Information zu lesen, haben sich in den letzten etwa zehn Jahren sehr schnell entwickelt. Es ist jetzt möglich für Forscher, alle 3 Milliarden Basenpaare zu lesen, um den vollständigen genetischen Code einer Person zu erhalten. Forscher nennen dies Gesamtgenom-Sequenzierung. Aber alle 3 Milliarden Basenpaare zu sequenzieren, um nach einer winzigen Mutation zu suchen, ist wie die Suche nach der Nadel im Heuhaufen. Um den Heuhaufen kleiner zu machen, können Forscher stattdessen nur eine Untergruppe des Genoms sequenzieren – oft nur die Untergruppe der DNA einer Person, die für Proteine kodiert, die Exons.

Dieser Prozess der Sequenzierung nur der protein-kodierenden Regionen wird Gesamtexom-Sequenzierung genannt und führt zu einem Heuhaufen, der etwa 1,5 % so groß ist wie ein Gesamtgenom. Zwei verschiedene Forschungsgruppen, die die Gesamtexom-Sequenzierung verwendeten, gewannen zufällig wichtige neue Erkenntnisse über die normale Funktion des HD-Gens.

Seltene HD-Genmutationen entdeckt

Die erste Forschergruppe suchte nach genetischen Mutationen in einer Gruppe von neunzehn Personen mit schweren Entwicklungsstörungen. Ihre Symptome, darunter geistige Behinderung, eingeschränkte Sprach- und motorische Fähigkeiten sowie repetitive Bewegungen wie Händewringen, waren charakteristisch für eine Krankheit namens Rett-Syndrom. Aber, wie HD, wird das Rett-Syndrom durch eine Mutation in einem spezifischen Gen verursacht – und diese Personen hatten nicht die Mutation, die bekanntermaßen das Rett-Syndrom verursacht.

Um dieses Rätsel zu lösen, verwendeten Forscher die Gesamtexom-Sequenzierung, um nach Mutationen in jedem Gen zu suchen, die diese Symptome erklären könnten. Sie identifizierten mehrere neue Mutationen bei diesen Individuen, aber eine Person ist für unsere Geschichte hier bei HDBuzz besonders relevant: eine Frau mit Mutationen in beiden Kopien ihrer HD-Gene. Die Frau hatte keine HD, weil ihre HD-Genmutationen anders waren als der Typ, der HD verursacht. Und während die meisten HD-Träger die Mutation nur in einem Huntingtin-Gen haben, trugen beide Kopien der Huntingtin-Gene dieser Frau diese neuartigen Mutationen.

Zur gleichen Zeit, als diese Studie stattfand, suchte eine andere Forschergruppe nach der Ursache einer Entwicklungsstörung in einer ecuadorianischen Familie. Die Familie bestand aus zwei gesunden Eltern, einem gesunden Kind und drei Kindern mit schweren Entwicklungsverzögerungen. Die Symptome der betroffenen Kinder umfassten geringe oder keine Sprachkenntnisse, dramatisch beeinträchtigte motorische Fähigkeiten und repetitive Bewegungen wie Händewringen. Keines hatte eine Mutation in dem Gen, das das Rett-Syndrom verursacht.

Um die zugrunde liegende Mutation zu entdecken, führten diese Forscher eine Gesamtexom-Sequenzierung an der ecuadorianischen Familie durch. Sie entdeckten, dass die entwicklungsverzögerten Kinder Mutationen in beiden Kopien ihrer HD-Gene hatten. Wiederum waren es neue Mutationen – nicht die spezifische Mutation, die HD verursacht.

In beiden Studien führten Forscher auch eine Gesamtexom-Sequenzierung an den gesunden Eltern der Personen mit Entwicklungsstörungen durch. In beiden Elternpaaren trugen Mutter und Vater jeweils ein mutiertes HD-Gen. Ihre andere Kopie von Huntingtin war jedoch gesund. In der ecuadorianischen Familie trug das Geschwisterkind, das keine Entwicklungsverzögerungen hatte, ebenfalls eine Kopie des mutierten HD-Gens und eine gesunde Kopie. Die einzigen Personen, die Entwicklungsstörungen erlebten, waren diejenigen, die zwei mutierte HD-Gene geerbt hatten.

Wir sind uns nicht sicher, welche Auswirkungen die neuen, nicht-HD-genetischen Mutationen auf das Huntingtin-Protein haben. Aber basierend auf der genetischen Region, in der die Mutationen auftreten, und dem, was wir über die Proteinstruktur wissen, ist es wahrscheinlich, dass die Mutationen die Menge an Huntingtin-Protein in der Zelle drastisch reduzieren. Diese Art von Mutation (genannt Funktionsverlust) unterscheidet sich von der Art von Mutation, die HD verursacht. Bei HD führt die Mutation zur Produktion eines toxischen, abnormalen Huntingtin-Proteins – aber sie beeinflusst nicht die Menge des produzierten Huntingtin-Proteins.

Also – um es klarzustellen – diese Mutationen sind nicht dieselben wie die Mutationen, die HD verursachen. Aber durch Zufall traten sie im HD-Gen auf und helfen uns so, besser zu verstehen, was das HD-Gen tut, über die Mutation bei Menschen, die an Huntington-Krankheit erkranken, hinaus.

Was lernen wir daraus?

Diese Studien haben uns mehrere wichtige Dinge über Huntingtin gelehrt. Erstens zeigen sie, dass bereits eine einzelne Kopie von „gesundem“ Huntingtin ausreicht, damit das Gehirn sich normal entwickeln und funktionieren kann. Wir wissen dies, weil Eltern und Geschwister, die ein „gesundes“ Huntingtin-Gen hatten, unauffällig waren, obwohl ihre andere Kopie mutiert war.

Diese Erkenntnis stützt auch, was wir bei zwei anderen Personen mit seltenen Huntingtin-Mutationen beobachtet haben, die dazu führten, dass eine Kopie des Gens inaktiviert oder abgeschaltet wurde. Personen mit einer inaktivierenden Mutation waren gesund, solange ihre andere Kopie von Huntingtin in Ordnung war. Wir haben auch die gleichen Ergebnisse gesehen, wenn wir Huntingtin bei Mäusen untersuchen. Mäuse, denen eine Kopie des Huntingtin-Gens fehlt, sind gesund, solange ihre andere Kopie von Huntingtin noch intakt ist. Zusammen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass bereits eine Kopie von funktionellem Huntingtin ausreicht, um die meisten seiner wesentlichen Funktionen auszuführen.

Des Weiteren haben uns diese Entdeckungen gelehrt, dass Huntingtin eine entscheidende Rolle bei der Gehirnentwicklung spielt. Jede der Personen mit Funktionsverlust-Mutationen in beiden Kopien ihrer Huntingtin-Gene wurde mit schweren Entwicklungsstörungen diagnostiziert. Die Gesamtexom-Sequenzierung zeigte keine anderen Mutationen, die wahrscheinlich die Ursache waren. Daher haben uns diese seltenen, unglücklichen Fälle einen Einblick in die normale Funktion von Huntingtin gegeben und gezeigt, was mit dem Gehirn passiert, wenn nicht genügend Huntingtin vorhanden ist, um eine normale Gehirnentwicklung zu unterstützen.

Gen-Silencing bei HD – immer noch in Ordnung?

Das Verständnis der normalen Funktionen von Huntingtin ist seit langem ein Schwerpunkt der HD-Forschungsgemeinschaft. Zu wissen, was Huntingtin in der Zelle tut, kann zu neuen Erkenntnissen über HD führen oder Ideen zur Entwicklung von Behandlungen anregen. Wichtig ist, dass die normale Funktion von Huntingtin für eine experimentelle HD-Behandlung namens Gen-Silencing relevant ist. (Mehr über Gen-Silencing kannst du in diesem Beitrag lesen: http://en.hdbuzz.net/204.)

Gen-Silencing senkt die Spiegel des HD-Gens, um die Produktion von mutiertem, toxischem Huntingtin-Protein zu verhindern. Angesichts dessen, was wir jetzt über die entscheidende Rolle von Huntingtin bei der Gehirnentwicklung wissen, wird es wichtig sein, HD-Patienten, die eine Gen-Silencing-Behandlung erhalten, sorgfältig zu überwachen. Es bedeutet auch, dass wir das Alter von HD-Trägern, die sich einem Huntingtin-Gen-Silencing unterziehen, strategisch bewerten müssen – der Versuch, das HD-Gen in den Gehirnen sehr junger Menschen stummzuschalten, würde ernsthafte Sicherheitsbedenken aufwerfen.

Da die überwiegende Mehrheit der HD-Patienten jedoch Erwachsene sind, deren Gehirne bereits vollständig entwickelt sind, ist es unwahrscheinlich, dass Gen-Silencing zu den Problemen führt, die bei diesen Patienten mit niedrigen Huntingtin-Spiegeln während der gesamten Entwicklung beobachtet wurden. Forscher und Ärzte werden all dies bei klinischen Studien mit Gen-Silencing-Medikamenten berücksichtigen.

Und natürlich wären all diese Erkenntnisse ohne die Gesamtexom-Sequenzierung nicht möglich gewesen. Diese leistungsstarke Technik ermöglichte es Forschern, ultra-seltene Mutationen zu identifizieren, die unser Verständnis vieler Krankheiten – einschließlich HD – voranbringen. Diese neue Forschung beleuchtet die entscheidende Rolle von Huntingtin bei der Gehirnentwicklung, erweitert unser Wissen über HD und hilft uns, Gen-Silencing-Studien zu planen, die für die Teilnehmer sicherer sind.

Mehr erfahren

• Originalarbeit von Rodan und Kollegen, die zwei Patienten mit neuartigen Mutationen in ihrem HD-Gen beschreibt, die zu schweren Entwicklungsstörungen führen (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Originalarbeit von Lopes und Kollegen, die ihre Arbeit zur Untersuchung von Patienten beschreibt, die dem Rett-Syndrom ähneln (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)