Ein Medikament gegen multiple Sklerose, das bei der Huntington-Krankheit wirkt: ein Volltreffer oder zu schön, um wahr zu sein?

Denkprobleme bei der Huntington-Krankheit fordern schon früh in der Erkrankung ihren Tribut. Neue Arbeiten deuten nun darauf hin, dass ein Medikament, das bereits von der FDA zur Behandlung einer anderen Hirnerkrankung – Multipler Sklerose – zugelassen wurde, diese Probleme bei HD-Mäusen möglicherweise abwehren kann. Könnten diese Ergebnisse echt sein, oder sind sie zu schön, um wahr zu sein?

Obwohl Bewegungsstörungen das offensichtlichste Symptom der Huntington-Krankheit sind, verursacht Huntington auch kognitive Probleme – wie Veränderungen des Gedächtnisses, der Planung, der Entscheidungsfindung und der Kommunikation –, die Patienten und ihre Familien schon früh in der Erkrankung stark belasten. Zu verstehen, warum diese kognitiven Veränderungen auftreten und wie wir sie verhindern können, ist für die Behandlung von Huntington von großer Bedeutung.

Das „Stille Post“-Spiel des Gehirns

Bei der Huntington-Krankheit treten Denk- oder „kognitive“ Probleme typischerweise lange vor dem Absterben von Gehirnzellen auf. Wenn diese Probleme jedoch vor dem Absterben von Gehirnzellen beginnen, was verursacht sie dann?

Ein wahrscheinlicher Übeltäter ist eine Veränderung der Kommunikationsfähigkeit von Gehirnzellen.

Um diese Idee zu verstehen, denken Sie daran, dass das Gehirn aus einem riesigen Netzwerk von Zellen (Neuronen genannt) besteht, die miteinander kommunizieren, indem sie Nachrichten hin und her senden. Sie können sich die Gehirnkommunikation wie ein riesiges „Stille Post“-Spiel vorstellen: Ein Neuron (Gehirnzelle) gibt eine Nachricht an ein anderes weiter, das sie an ein drittes weitergibt, und so weiter. Da das Gehirn jedoch etwa 86 Milliarden Neuronen hat, ist dieses Spiel riesig und übersteigt das Ausmaß dessen, was Sie wahrscheinlich als Kind gespielt haben.

Probleme treten auf, wenn Nachrichten in diesem riesigen Stille-Post-Spiel verstümmelt werden – mit anderen Worten, wenn Neuronen die Nachrichten, die sie empfangen, nicht zuverlässig hören oder weitergeben.

Diese Verstümmelung kann auf verschiedene Weise geschehen. Erstens können Nachrichten verstümmelt werden, wenn ein Neuron krank wird. So wie es für Sie schwierig wäre, Stille Post zu spielen, wenn Sie Ihre Stimme verlieren würden, macht es eine Krankheit einem Neuron schwer, Nachrichten an andere Neuronen weiterzugeben.

Alternativ kann die Umgebung eines Neurons beeinflussen, wie gut es Nachrichten hört oder weitergibt. So wie es schwieriger wäre, Stille Post in einem Raum voller schreiender Zweijähriger als in einem ruhigen Raum zu spielen, erschweren bestimmte Gehirnumgebungen die Kommunikation für Neuronen. Wir wissen zum Beispiel, dass Neuronen im Gehirn von Helferzellen umgeben sind, die eine Art gespaltene Persönlichkeit haben. Diese Helferzellen sind normalerweise „gute Jungs“, die die Kommunikation erleichtern; wenn das Gehirn jedoch durch Verletzungen oder Krankheiten geschädigt wird, können Helferzellen zu „bösen Jungs“ werden, die die Gehirnkommunikation beeinträchtigen können.

Um also den Nachrichtenfluss durch das riesige Stille-Post-Spiel des Gehirns bei der Huntington-Krankheit aufrechtzuerhalten, müssen wir möglicherweise Neuronen, ihre Helferzellen oder beides gleichzeitig schützen.

Ein Medikament gegen multiple Sklerose für die Huntington-Krankheit?

Wäre es nicht schön, wenn ein Medikament, das bereits in Gebrauch ist, sowohl Neuronen als auch Helferzellen schützen könnte und bereits bei Menschen eingesetzt würde?

Ein mögliches Medikament, das in Frage kommt, ist Fingolimod. Es ist weltweit zur Behandlung von Multipler Sklerose (MS) zugelassen. MS ist eine Krankheit, bei der übermäßige Entzündungen das Gehirn schädigen.

Fingolimod reduziert das Risiko von MS-Schüben, indem es das Verhalten des Immunsystems verändert. Wie viele Medikamente bewirkt Fingolimod jedoch auch eine ganze Reihe anderer Dinge im Körper – und einige Wissenschaftler glauben, dass zwei Dinge, die es im Gehirn bewirkt, es zu einer wertvollen Huntington-Therapie machen könnten.

Erstens erhöht Fingolimod die Menge einer Gehirnchemikalie namens BDNF. BDNF ist so etwas wie Wunder-Dünger für Gehirnzellen: Es hält sie gesund und stark. Zweitens hält Fingolimod Helferzellen in ihrem „Gute-Jungs“-Modus, in dem sie Neuronen bei der Kommunikation helfen. Zusammengenommen schützen diese beiden Effekte sowohl Neuronen als auch Helferzellen im Gehirn – genau das, was wir uns bei einer Huntington-Therapie wünschen.

Es gibt noch mehr Gründe zu der Annahme, dass Fingolimod bei der Huntington-Krankheit von Wert sein könnte. Letztes Jahr testeten Wissenschaftler die Behandlung mit Fingolimod an Mäusen mit Huntington-Krankheit und stellten fest, dass behandelte Mäuse weniger Bewegungsprobleme hatten, länger lebten und weniger Gehirnzellen verloren.

Bisher weiß jedoch niemand, ob Fingolimod auch die Denkprobleme beeinflusst, die frühzeitig bei der Huntington-Krankheit auftreten.

Von Mäusen und Gedächtnis

Um diese Frage zu beantworten, beschloss eine Gruppe von Wissenschaftlern der Universität Barcelona zu testen, ob Fingolimod Denkprobleme in einem Mausmodell von Huntington verhindern kann. In diesem Modell werden Mäuse genetisch verändert, sodass ihre DNA ein kleines Stück des menschlichen Huntington-Gens enthält. Diese genetisch veränderten Mäuse erkranken früh und entwickeln motorische Probleme und Veränderungen im Gehirn, die denen der menschlichen Krankheit ähneln.

Die Testung von Denkfähigkeiten bei Mäusen ist eine große Herausforderung, insbesondere wenn man bedenkt, dass das durchschnittliche Mausgehirn weniger als ein Gramm wiegt. Wie ist eine solche Testung überhaupt möglich?

Um das „Denken“ bei Mäusen zu untersuchen, müssen wir unsere Fragen vereinfachen und Antworten aus dem verwenden, was Mäuse im Labor tun werden.

Stellen wir uns zum Beispiel vor, wir wollen eine kognitive Fähigkeit wie das Gedächtnis bei einer Maus messen. Offensichtlich können wir die Maus nicht einfach fragen, ob sie sich an ein Spielzeug erinnert, das wir ihr gestern gezeigt haben. Aber genau wie Menschen verbringen Mäuse mehr Zeit damit, aufregende neue Dinge anzusehen als langweilige, vertraute Dinge. Indem wir messen, wie lange eine Maus ein Objekt erforscht, können wir daher ein Gefühl dafür bekommen, wie vertraut dieses Objekt ist – und so herausfinden, wie gut sich die Maus daran erinnert.

Obwohl es nicht perfekt ist, ermöglicht uns diese Art der Argumentation, Fragen zu komplizierten kognitiven Ideen wie dem Gedächtnis bei Mäusen zu stellen. Durch das Stellen solcher Fragen haben Wissenschaftler herausgefunden, dass Huntington-Mäuse mit zunehmendem Alter Gedächtnisprobleme entwickeln.

Was haben sie herausgefunden?

Was geschah also, als die Wissenschaftler der Universität Barcelona versuchten, diese Gedächtnisprobleme zu verhindern, indem sie Huntington-Mäuse mit Fingolimod behandelten?

Erstens bevorzugten Mäuse, denen Fingolimod verabreicht wurde, im Gegensatz zu Huntington-Mäusen, denen ein Scheinmedikament verabreicht wurde, neue Objekte und Orte anstelle von vertrauten. Da sich diese Mäuse an vertraute Dinge „erinnerten“, schlossen die Wissenschaftler, dass Fingolimod sie vor Huntington-ähnlichen Gedächtnisproblemen schützte.

Darüber hinaus hatten Fingolimod-behandelte Mäuse in Teilen des Gehirns, die für das Gedächtnis wichtig sind, viel mehr von dem genetischen Rezept zur Herstellung von BDNF (der „Wunder-Dünger“-Gehirnchemikalie) als die mit einem Scheinmedikament behandelten Mäuse. Mäuse, denen Fingolimod verabreicht wurde, entwickelten auch weniger krankheitsbedingte Veränderungen in der Form und Aktivität ihrer Neuronen, und weniger ihrer Helferzellen blieben im „Bösewicht“-Modus stecken, der die Gehirnzellkommunikation beeinträchtigt.

Basierend auf all diesen Effekten kamen die Wissenschaftler zu dem Schluss, dass Fingolimod Neuronen und Helferzellen in den behandelten Mäusen schützte und dadurch Huntington-ähnliche Gedächtnisprobleme verhinderte. Sie schlugen ferner vor, dass Fingolimod eine neue therapeutische Strategie für die Huntington-Krankheit bieten könnte – eine, die sehr schnell umgesetzt werden könnte, da Fingolimod bereits von der FDA für die Anwendung am Menschen bei MS zugelassen ist.

Wir halten uns zurück

So sehr wir auch hoffen, dass Wissenschaftler ein Medikament finden, um die Symptome von Huntington zu verhindern oder zu verbessern, halten wir uns vorerst noch zurück, was Fingolimod betrifft. Hier ist der Grund.

Erstens sind die Experimente, über die wir hier gesprochen haben, tatsächlich wirklich schwierig. Sie beinhalten die Messung sehr, sehr kleiner Veränderungen im Verhalten von Mäusen oder in der Form und Aktivität von Gehirnzellen – und bei dieser Art von Experiment ist es wirklich einfach, irreführende Ergebnisse zu erhalten. Zu bestätigen, dass diese Fingolimod-basierten Verbesserungen real sind und wiederholt werden können, und zu beweisen, dass sie sich auf andere Tests des Gedächtnisses oder des Denkens erstrecken, wird ein wichtiger nächster Schritt sein.

Zweitens, selbst wenn die Gedächtnisverbesserungen real sind, gibt es noch viel mehr zu tun, bevor wir sicher wissen, wie Fingolimod sie verursacht hat. Dies liegt zum Teil daran, dass Fingolimod den Körper auf vielfältige Weise beeinflusst – und denken Sie daran, dass der am besten untersuchte dieser Effekte das Immunsystem betrifft. Es sind weitere Forschungen erforderlich, um zu beweisen, dass die Auswirkungen von Fingolimod auf das Gehirn und nicht auf einen anderen Teil des Körpers tatsächlich für alle Gedächtnisverbesserungen verantwortlich sind, die bei den Huntington-Mäusen beobachtet wurden.

Drittens ist Fingolimod zwar ziemlich sicher, aber dennoch ein ernstzunehmendes Medikament mit dem Potenzial für einige schwerwiegende Nebenwirkungen. Nicht nur Dinge wie Schläfrigkeit oder ein Ausschlag – sondern, selten, können seine Auswirkungen auf das Immunsystem dem Gehirn ermöglichen, eine schwere virale Gehirninfektion namens PML zu entwickeln, die oft tödlich verläuft. Wenn Menschen mit der Huntington-Krankheit diese Art von Risiko eingehen wollen, wollen wir verdammt sicher sein, dass Fingolimod superwirksam ist, um die HD-Symptome zu lindern oder das Fortschreiten bei den meisten Menschen zu verlangsamen.

Schließlich sind die Mäuse in den Experimenten, über die wir gesprochen haben, nur das: Mäuse. Wie jedes Labormodell können sie nicht alle Komplexitäten der menschlichen Huntington-Krankheit reproduzieren. Obwohl wir immer noch viel aus der Untersuchung dieser Mäuse lernen können, müssen Wissenschaftler Fingolimod in anderen Modellen testen, bevor sie feste Vorhersagen darüber treffen können, ob Fingolimod bei Menschen wirken könnte.

Die Kernaussage

Es ist eine gute Nachricht, dass ein Medikament, das bereits für die Anwendung am Menschen zugelassen ist, in einem Labormodell der Huntington-Krankheit von Vorteil sein kann, da dieses Medikament schnell in klinische Studien am Menschen überführt werden könnte. Vorerst empfehlen wir, den feierlichen Champagnerkorken noch geschlossen zu halten, bis wir viel mehr wissen.

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• Originalartikel in Human Molecular Genetics (vollständiger Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)