Wie lang ist zu lang? Das Huntington-Krankheit-‚Grauzone‘-Konzept überdenken
Verursacht eine ‚intermediäre‘ CAG-Repeat-Anzahl im Huntington-Krankheits-Gen Veränderungen im Gehirn?
Der Gentest für die Huntington-Krankheit umfasst das Zählen der Anzahl von CAGs am Anfang des HD-Gens. Einige Ergebnisse liegen in einer ‚Grauzone‘ – größer als normal, aber kleiner als der Bereich, der HD verursacht. Nun hat die PHAROS-Studie durch die genaue Untersuchung von Personen mit CAG-Zahlen im intermediären Bereich einige subtile Unterschiede in Stimmung und Verhalten festgestellt. Diese Ergebnisse bedeuten nicht, dass intermediäre CAG-Zahlen HD verursachen, aber sie deuten darauf hin, dass sie einige Auswirkungen auf das Gehirn haben könnten, die genauer untersucht werden müssen.
CAG-Repeats und die Grauzone
Unsere Gene bestehen aus DNA, die wiederum aus vier chemischen Bausteinen besteht, die als A, C, G und T bezeichnet werden. Diese stehen für Adenin, Cytosin, Guanin und Thymin. Diese Chemikalien bilden die ‚Buchstaben‘ unseres genetischen Codes, die als Anweisungen für die Herstellung von Proteinen verwendet werden – den molekularen Maschinen, die all die wichtigen Dinge in unseren Zellen erledigen.
Das Gen, das die Huntington-Krankheit verursacht, wird Huntingtin-Gen genannt. Es hat einen interessanten Abschnitt in der Nähe des Anfangs, der aus den Buchstaben C-A-G besteht, die mehrmals wiederholt werden. Die Huntington-Krankheit tritt bei Menschen auf, die zu viele dieser CAG-Repeats im Gen haben.
Die meisten Huntingtin-Gene haben zwischen 10 und 26 CAG-Repeats, und dieser Bereich verursacht niemals die Huntington-Krankheit. Aber Menschen mit über 40 oder mehr Repeats im Huntingtin-Gen werden irgendwann in ihrem Leben die Huntington-Krankheit entwickeln.
In der Mitte – manchmal auch als Grauzone bezeichnet – wird es etwas komplizierter. Menschen mit 36-39 CAG-Repeats können an der Huntington-Krankheit erkranken oder auch nicht – das ist unmöglich mit Sicherheit zu wissen. Wenn sie es tun, beginnen ihre Symptome normalerweise später im Leben. 36-39 wird als der Bereich der ‚reduzierten Penetranz‘ bezeichnet.
Der intermediäre Bereich von CAG-Repeats
Das lässt eine Lücke zwischen 27 und 35 CAG-Repeats, mit der man sich auseinandersetzen muss. Dies wird als ‚intermediärer‘ Bereich bezeichnet, und darum geht es in diesem Artikel. Etwa 1 % der Menschen in der Allgemeinbevölkerung haben ein Huntingtin-Gen in diesem intermediären Bereich.
Nach unserem derzeitigen Verständnis verursacht eine CAG-Repeat-Länge im intermediären Bereich keine Huntington-Krankheit oder eines ihrer Symptome.
Warte mal! Wenn der intermediäre Bereich keine HD verursacht, wie unterscheidet er sich dann vom normalen Bereich? Der Unterschied liegt darin, was passieren kann, wenn Gene von intermediärer Länge von Eltern an Kinder weitergegeben werden. Wenn dies geschieht, besteht ein erhöhtes Risiko, dass sich ein intermediäres Gen zu einer höheren CAG-Anzahl ausdehnt, die HD verursachen kann. Das genaue Risiko dafür ist jedoch sehr gering, und in den meisten Fällen haben Menschen mit Genen im ‚intermediären Bereich‘ keine Kinder mit krankheitsverursachenden Genen.
Aber selbst wenn das passiert, wird die Person mit der intermediären CAG-Anzahl niemals selbst an HD erkranken.
Fassen wir zusammen
Also… 26 oder weniger CAG-Repeats sind normal, während 40 oder mehr HD verursachen. 36-39 CAG-Repeats könnten später im Leben HD verursachen. Und der intermediäre Bereich zwischen 27 und 35 verursacht keine HD, birgt aber ein geringes Risiko, ein größeres, möglicherweise schädliches Huntingtin-Gen an die Kinder weiterzugeben.
Das ist zumindest unser derzeitiges Verständnis der Situation.
Eine etwas extreme Art, es auszudrücken, wäre zu erklären: „Menschen mit intermediären CAG-Repeat-Längen haben keine Gehirnunterschiede zu Menschen mit Genen normaler Länge“.
„Stellen diese subtilen Veränderungen ein sehr frühes Stadium der Huntington-Krankheit dar? Das ist eine sehr kühne Behauptung, und keine, die im Moment in irgendeiner Weise bewiesen werden kann.“
Aber Forscher sind eine neugierige Truppe und fragten sich natürlich, ob diese einfache Aussage wirklich wahr ist. Denn wenn viel von etwas schlecht ist, ist es dann nicht möglich, dass eine mittlere Menge ein bisschen schlecht ist?
Die PHAROS-Studie
Die PHAROS-Studie steht für Prospective Huntington’s at Risk Observational Study (Prospektive Huntington-Beobachtungsstudie für Risikopersonen). Sie umfasst 43 medizinische Zentren in ganz Amerika und beinhaltet 1001 Personen.
Diejenigen, die an der Studie teilnahmen, hatten ein Elternteil, einen Bruder oder eine Schwester mit der Huntington-Krankheit, hatten aber noch keinen HD-Gentest selbst durchgeführt, bis sie an der Studie teilnahmen. PHAROS testete alle seine Teilnehmer, aber die Testergebnisse wurden ihnen oder dem Studienpersonal nicht mitgeteilt – die Ergebnisse wurden geheim gehalten und nur für Forschungszwecke verwendet. Natürlich hatten die Teilnehmer ihre Erlaubnis für diese ‚verblindete‘ Testung gegeben.
Jeder PHAROS-Teilnehmer wurde 4 Jahre lang alle 9 Monate von einem Neurologen untersucht. Diese Beurteilung umfasste eine Reihe von Tests der Bewegung, des Denkens und des Verhaltens, die alle bei der Huntington-Krankheit beeinträchtigt sein können.
Die meisten Menschen in PHAROS hatten CAG-Repeat-Zahlen, die eindeutig normal (26 oder weniger) oder erweitert (36 oder mehr) waren. Aber fünfzig der Teilnehmer hatten CAG-Zahlen im intermediären Bereich.
In einem Artikel, der gerade in der Fachzeitschrift Neurology veröffentlicht wurde, haben die PHAROS-Forscher berichtet, was sie bei diesen fünfzig Personen mit intermediärem Gen gefunden haben.
Wie erwartet sah die ‚intermediäre‘ Gruppe in Bezug auf Bewegung, Denken und alltägliches Funktionieren wie diejenigen mit ’normalen‘ CAG-Repeat-Zahlen aus. Das stimmt mit der aktuellen Denkweise überein, dass intermediäre CAG-Repeats keine HD-Symptome verursachen.
Subtile Unterschiede?
Bei einer Reihe von Tests fand das PHAROS-Team jedoch einige unerwartete Unterschiede. Dies waren ‚Verhaltens‘-Maßnahmen, die Fragen zu Dingen wie Stimmung, Motivation, Reizbarkeit, Aggression und Selbstmordgedanken stellen. Dies sind Bereiche der Gehirnfunktion, die bei der Huntington-Krankheit oft gestört sind.
Die Verhaltensmaßnahmen in PHAROS zeigten, dass Menschen mit einer intermediären Anzahl von CAG-Repeats eine geringere Motivation hatten und mehr Selbstmordgedanken berichteten als diejenigen mit einer normalen Anzahl von CAG-Repeats. Andere Aspekte des Verhaltens waren nicht signifikant verändert, und über einen Zeitraum von 4 Jahren gab es keine Verschlechterung dieser Symptome.
Diese Unterschiede wurden gefunden, indem alle mit einer intermediären CAG-Länge mit allen mit normalen CAG-Zahlen verglichen wurden. Innerhalb beider Gruppen gab es eine große Variation.
In dem Neurology-Artikel legen die PHAROS-Forscher nahe, dass diese subtil veränderten Verhaltensänderungen bedeuten könnten, dass die Gehirne von Menschen mit intermediären CAG-Zahlen einige Gemeinsamkeiten mit den Gehirnen von Menschen mit einem vollständig expandierten Huntingtin-Gen haben. Sie werfen die Möglichkeit auf, dass die Verhaltensunterschiede sogar sehr frühe Symptome von HD darstellen könnten.
Was bedeutet das?
Der Befund, dass geringe Motivation und vermehrte Selbstmordgedanken bei Menschen mit einer intermediären CAG-Anzahl häufiger vorkommen – selbst wenn diese Menschen ihre Testergebnisse nicht kennen – ist sicherlich interessant, weil er darauf hindeutet, dass das etwas längere als normale Gen subtile Veränderungen in der Funktion des Gehirns verursachen könnte. Und wenn eine dieser Veränderungen vermehrte Selbstmordgedanken sind, dann müssen Menschen mit intermediären Genen möglicherweise enger betreut werden als Menschen, deren HD-Testergebnis definitiv negativ ist.
Aber stellen diese subtilen Veränderungen ein sehr frühes Stadium der Huntington-Krankheit dar? Das ist eine sehr kühne Behauptung, und keine, die im Moment in irgendeiner Weise bewiesen werden kann.
Wenn intermediäre CAG-Repeats HD verursachen könnten, würden wir erwarten, dass Menschen mit einer CAG-Anzahl am oberen Ende des intermediären Bereichs mehr Verhaltensprobleme zeigen würden, aber dies wurde in der PHAROS-Studie nicht gefunden.
Andere mögliche Erklärungen
Eine andere Sache, die man bedenken sollte, ist, dass interessante Ergebnisse wie diese manchmal zufällig auftreten können. Wenn Sie eine Münze zehnmal werfen, erhalten Sie möglicherweise fünf oder sechs Mal hintereinander Kopf, aber das bedeutet nicht, dass die Münze abnormal ist. Das ist dasselbe mit der Wissenschaft – je mehr Dinge Sie messen, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass Sie etwas finden, das abnormal erscheint.
In der PHAROS-Studie untersuchten die Forscher elf verschiedene Aspekte des Verhaltens sowie viele Tests der Bewegung, des Denkens und des Funktionierens, fanden aber nur ’statistisch signifikante‘ Unterschiede in zwei Verhaltensmaßen bei Menschen mit intermediären CAG-Zahlen. Es ist möglich, dass diese beiden Unterschiede durch Zufall entstanden sind. Es ist sicherlich schwer zu erklären, wie Menschen mit einem intermediären Gen eine Zunahme von Selbstmordgedanken haben könnten, aber keine signifikant niedrigeren Stimmungswerte als Menschen mit Genen normaler Länge hatten.
Die letzte Sache, an die wir uns hier erinnern sollten, ist, dass dieser Bericht sich mit einer kleinen Anzahl von Menschen mit intermediären CAG-Längen innerhalb einer großen Gesamtgruppe befasst. Das macht es möglich, dass ein oder zwei Menschen mit ernsthaften Problemen die Ergebnisse für die gesamte Gruppe verzerren könnten, selbst wenn ihre Probleme nichts mit einem intermediären CAG-Repeat zu tun hätten.
Kann diese Forschung praktisch helfen?
Derzeit wird Menschen mit einem intermediären CAG geraten, dass sie kein Risiko haben, an der Huntington-Krankheit zu erkranken, und erhalten normalerweise keine fortlaufende medizinische Versorgung. Das ist immer noch unser Verständnis, aber neue Ergebnisse werfen die Möglichkeit auf, dass sie anfällig für diese subtilen Verhaltensprobleme sein könnten.
Angesichts ihrer Ergebnisse schlagen die an dieser Studie beteiligten Forscher vor, dass Menschen mit einer intermediären Anzahl von CAG-Repeats enger überwacht und bei Auftreten dieser Symptome behandelt werden sollten. Das scheint ein vernünftiger Rat zu sein. In der Zwischenzeit wird die laufende Forschung zum gesamten Spektrum der CAG-Längen uns helfen herauszufinden, ob die hier aufgezeigten Probleme wirklich durch die intermediäre CAG-Repeat-Anzahl verursacht werden.
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Weitere Informationen zu unseren Offenlegungsrichtlinien finden Sie in unseren FAQ…
