Was Schweine in der Huntington-Krankheit enthüllten, das Mäuse übersahen

Die Huntington-Krankheit (HK) beginnt mit einer Veränderung in nur einem Gen, Huntingtin (HTT), aber ihre Auswirkungen breiten sich in den Zellen sowie im gesamten Gehirn und Körper aus. Ein langjähriges Rätsel ist, warum die Aktivität Tausender anderer Gene im HK-Gehirn gestört wird.

Eine neue Studie mit genetisch veränderten Schweinen weist auf eine mögliche Erklärung hin. Forschende der Jinan University in Guangzhou, China, fanden weitreichende Veränderungen in den chemischen „Verzierungen“ auf der DNA (bekannt alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. DNA-Methylierung), die dabei helfen, zu steuern, wie Gene an- und abgeschaltet werden. Sie führten einen Teil dieser Störung auf niedrigere Spiegel von TET1 zurück, einem Schlüsselprotein, das bei der Verwaltung der DNA-Verzierungen hilft.

Ein überraschendes, aber wichtiges Merkmal dieser Arbeit ist, dass die Forschenden diese TET1-Veränderungen bei HK-Schweinen, aber nicht bei HK-Mäusen beobachteten. Diese Studie ist also auch eine Erinnerung daran, dass größere Tiermodelle manchmal Biologie aufdecken können, die eine Maus vielleicht nicht zeigt, wenn es darum geht, menschliche Krankheiten zu verstehen.

Eine Mutation, Tausende von Folgen

HK hat einen ungewöhnlich klaren genetischen Ausgangspunkt. Ein DNA-Abschnitt, der die Buchstaben CAG enthält, wird innerhalb des Huntingtin-Gens zu oft wiederholt. Das erweiterte Gen stellt eine extralange Version des Huntingtin-Proteins her. Leider ist alles, was danach passiert, viel weniger einfach. Erweitertes Huntingtin stört eine lange Liste von Aktivitäten in den Zellen. Es beeinflusst, wie Proteine verarbeitet werden, wie Zellen Energie produzieren, wie Neuronen kommunizieren und, wichtig für diese Geschichte, welche Gene an- und abgeschaltet werden.

Wissenschaftler wissen seit Jahren, dass die Genaktivität bei HK durcheinandergerät. Einige Gene werden ungewöhnlich leise, andere ungewöhnlich laut. Aber das wirft eine grundlegende Frage auf: Wie kann eine Mutation in einem Gen dazu führen, dass Tausende andere gestört werden?

Eine neue Studie von Xie und Kollegen, veröffentlicht in Cell Reports, legt nahe, dass die Antwort eine weitere Informationsebene beinhalten könnte, die auf unserer DNA geschrieben ist. Willkommen in der wunderbaren Welt der Epigenetik!

DNA kommt mit Haftnotizen

Stell dir die DNA alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. ein riesiges Handbuch vor. Jede Zelle in deinem Körper besitzt im Wesentlichen dasselbe Handbuch. Eine Gehirnzelle, eine Leberzelle und eine Hautzelle enthalten fast identische genetische Anweisungen. Doch sie funktionieren völlig unterschiedlich. Das liegt daran, dass Zellen nicht jede Seite gleich lesen. Eine Möglichkeit, wie Zellen steuern, welche Gene aktiv sind, besteht darin, winzige chemische Verzierungen an die DNA anzuhängen. Eine der am besten untersuchten ist die DNA-Methylierung, bei der chemische Markierungen, sogenannte Methylgruppen, zur DNA hinzugefügt werden.

Du kannst dir diese Markierungen alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. molekulare Haftnotizen vorstellen. Je nachdem, wo sie platziert werden, können sie beeinflussen, ob eine bestimmte genetische Anweisung für die Zelle leicht oder schwierig zu verwenden ist.

Die neue Studie konzentrierte sich hauptsächlich auf zwei dieser chemischen Verzierungen, genannt 5mC und 5hmC. Zellen können das Gleichgewicht zwischen ihnen anpassen, und ein Schlüsselprotein, das dabei hilft, ist TET1. TET1 wandelt 5mC in 5hmC um und hilft so, das Muster der chemischen Informationen, die auf der DNA sitzen, umzugestalten.

Was passiert also mit diesen Haftnotizen bei der Huntington-Krankheit? Laut dieser Studie: ziemlich viel.

Das Gehirn von HK-Schweinen hat unordentliche Haftnotizen

Um HK in einem größeren Gehirn besser zu verstehen, untersuchten die Wissenschaftler diese chemischen Haftnotizen in genetisch veränderten Schweinen. Diese Schweine tragen eine erweiterte menschliche Huntingtin-Sequenz, die in das Schweine-Huntingtin-Gen eingefügt wurde. Die Forschenden fanden weitreichende Unterschiede in den DNA-Verzierungen zwischen HK-Schweinen und gesunden Schweinen. Insgesamt nahm 5mC zu, während 5hmC abnahm, insbesondere im Striatum, der am stärksten von HK betroffenen Region.

AlsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. das Team das GenomGenom Der Name, der für alle Gene vergeben wurde, die die kompletten „Bauanleitungen“ einer Person oder eines Organismus enthalten genauer untersuchte, fanden sie Tausende von Genen, die bei HK-Schweinen verändert waren. Dies waren keine zufälligen Gene; viele waren an Aktivitäten beteiligt, die für Neuronen wichtig sind, einschließlich Energieverbrauch, Signalübertragung und Kommunikation. Kurz gesagt, die molekularen Haftnotizen waren bei HK-Schweinen überall auf der DNA neu angeordnet worden.

Die nächste Frage war: Wer hat die Post-its durcheinandergebracht?

Lerne TET1 kennen, den molekularen Haftnotiz-Editor

Mehrere Proteine steuern die DNA-Verzierungen, daher maßen die Wissenschaftler die Häufigkeit einer Gruppe von ihnen im Gehirn von HK-Schweinen. Eines stach hervor: TET1. Die TET1-Spiegel waren in den Gehirnen von HK-Schweinen dramatisch reduziert. Noch interessanter war, dass die TET1-Spiegel bereits in mehreren Gehirnregionen bei sehr jungen HK-Schweinen niedriger waren, bevor überhaupt offensichtliche HK-Symptome auftraten. Die Reduktion war im Striatum besonders deutlich und wurde mit dem Alter stärker.

Dieser beobachtete Zeitpunkt ist entscheidend. Wenn TET1 erst verschwände, nachdem Neuronen stark geschädigt waren, könnte man es alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Kollateralschaden abtun, der zurückblieb, nachdem HK bereits seine Arbeit getan hatte. Aber diese Veränderung bereits im Alter von zwei Monaten zu finden, lässt die Möglichkeit aufkommen, dass TET1 am Beginn des Krankheitsprozesses beteiligt ist.

Interessanterweise bewegten sich einige abnormale Genexpressionsveränderungen wieder in Richtung Normalität, alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. die Wissenschaftler TET1 in kultivierten Zellen, die erweitertes Huntingtin trugen, künstlich erhöhten. Dies beweist nicht, dass die Wiederherstellung von TET1 HK direkt behandeln könnte, aber es liefert einen wichtigen Hinweis darauf, dass TET1 nicht einfach nur am Spielfeldrand steht.

Diese Beobachtung ließ immer noch ein größeres Rätsel offen: Warum verschwand TET1 überhaupt? Dies führte zum vielleicht interessantesten Teil der Geschichte.

Huntingtin stiehlt den Schlüssel

Um das Protein TET1 herzustellen, verlassen sich Zellen auf ein Protein namens TBP, das hilft, das TET1-Gen anzuschalten. Stell dir TBP alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. den Mitarbeiter mit dem Schlüssel vor, der benötigt wird, um das Eingangstor einer Fabrik zu öffnen. TBP kommt in der TET1-Fabrik an, schließt das Tor auf und signalisiert der Fabrik, mit der Produktion von TET1 zu beginnen.

Die Wissenschaftler entdeckten, dass erweitertes Huntingtin ungewöhnlich stark an TBP bindet, wodurch weniger TBP zur Verfügung steht, um TET1 anzuschalten. Erweitertes Huntingtin könnte also den Schlüsselhalter (TBP) im Wesentlichen beschäftigen. Dies deutet auf eine Kettenreaktion hin: Erweitertes Huntingtin bindet TBP, die TET1-Produktion sinkt, DNA-Verzierungen ändern sich und die Aktivität vieler anderer Gene wird gestört. Dies allein wäre ein interessanter Befund, aber dann schaute sich das Team Mäuse an – und die Dinge wurden komplizierter.

Die Maus im Raum

Dann kam die Überraschung. AlsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. die Forschenden HK-Mäuse untersuchten, erwarteten sie denselben Rückgang von TET1 wie bei Schweinen. Das taten sie nicht. Selbst ältere HK-Mäuse zeigten keinen vergleichbaren Rückgang von TET1. Das mag wie eine experimentelle Enttäuschung klingen. Stattdessen wurde es zu einer der interessantesten Beobachtungen in dieser Studie.

Die Forschenden stellten eine einfache Frage: Warum sahen sie unterschiedliche Ergebnisse bei Schweinen und Mäusen? Die Antwort scheint in der DNA zu liegen, die das TET1-Gen steuert. Bei Schweinen und Menschen enthält diese Region viele Stellen, an die TBP binden kann; bei Mäusen sind es weitaus weniger.

Die menschlichen und Schweine-TET1-Fabriken scheinen stark auf Tore angewiesen zu sein, die von TBP geöffnet werden. Die Mausfabrik ist anders verdrahtet und verwendet möglicherweise einen anderen Eingang, der kein TBP erfordert. Wenn mutiertes Huntingtin TBP wegnimmt, könnten die menschlichen und Schweine-TET1-Systeme daher besonders anfällig sein, während die Mausversion relativ normal weiterarbeiten könnte.

Dies könnte erklären, warum dieser molekulare Signalweg in traditionellen HK-Mausmodellen bisher schwer zu erkennen war.

Manchmal enthüllt ein Schwein mehr alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. eine Maus

Wichtig ist, dass diese Arbeit etwas veranschaulicht, das Wissenschaftler manchmal vergessen, wenn sie jahrelang mit Mäusen arbeiten: Ein Mäusegehirn ist nicht einfach ein winziges menschliches Gehirn.

Mäuse waren für die HK-Forschung enorm wertvoll. Sie sind relativ preiswert, vermehren sich schnell und können auf ausgeklügelte Weise genetisch verändert werden. Aber die Evolution hat zig Millionen Jahre damit verbracht, das Kleingedruckte in ihren Genomen zu verändern. Schweine haben größere Gehirne, eine menschenähnlichere Faltung und längere Entwicklungsperioden. Für diese spezielle biologische Frage sieht das TET1-Gen bei Schweinen zufällig auch mehr wie unseres aus.

Dieselbe genetische Veränderung des Huntingtins kann daher in zwei recht unterschiedlichen molekularen Umgebungen landen. Die Forschenden fanden wesentlich mehr Veränderungen in der DNA-Methylierung und Genaktivität bei den HK-Schweinen alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. bei vergleichbaren HK-Mäusen. Dies zeigt, wie dasselbe Krankheitsgen je nach Spezies unterschiedliche nachgeschaltete Effekte erzeugen kann.

Dies könnte eine der umfassenderen Lehren der Arbeit sein. Tiermodelle können alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. verschiedene Karten desselben Gebiets betrachtet werden. Einige Karten eignen sich hervorragend, um eine Frage zu beantworten, und schlecht für eine andere. In diesem Fall könnte das Schwein einen Weg aufzeigen, der auf der Mauskarte einfach nicht eingezeichnet ist.

Warum das für die HK wichtig ist

Diese Arbeit schlägt eine mögliche Brücke zwischen zwei Dingen, die Forschende seit langem über HK wissen: i) erweitertes Huntingtin verändert die Aktivität vieler Gene, und ii) DNA-„Verzierungen“ sind bei HK verändert. Die Kette, die TBP und TET1 involviert, könnte die beiden verbinden und einige faszinierende therapeutische Fragen aufwerfen. Könnten Forschende mutiertes Huntingtin daran hindern, TBP zu greifen, die TET1-Aktivität wiederherstellen oder Veränderungen in den DNA-Verzierungen korrigieren, um anfälligen Neuronen zu helfen?

Diese Möglichkeiten sind noch spekulativ, daher ist TET1 am besten alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. neue Spur in der Untersuchung zu betrachten, nicht alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. neue Behandlung, und es muss noch mehr Arbeit geleistet werden, um sein therapeutisches Potenzial zu testen. Viele der Experimente in dieser Arbeit verglichen nur drei HK-Schweine mit drei Kontrollen, untersuchten keine Unterschiede zwischen Männchen und Weibchen und verwendeten Schweine mit 150 CAGs – weit mehr alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. die 40-50, die die meisten Menschen mit HK im Erwachsenenalter tragen.

Zukünftige Studien müssen feststellen, ob dieser Signalweg in menschlichen Neuronen funktioniert, ob er direkt dazu beiträgt, dass Neuronen krank werden, und ob seine gezielte Beeinflussung sie schützen kann. Selbst mit diesen unbeantworteten Fragen liefert die Studie eine faszinierende neue Erklärung dafür, wie ein mutiertes Protein Chaos über Tausende von Genen erzeugen kann. Und in diesem Fall brauchte es ein Schwein, um Wissenschaftlern zu helfen, es zu sehen.

Zusammenfassung

• Die Huntington-Krankheit beginnt mit einer erweiterten CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln im HTT-Gen, aber mutiertes Huntingtin verursacht weitreichende Veränderungen in der Aktivität vieler anderer Gene.
• HK-Schweine zeigten große Veränderungen in der DNA-Methylierung, chemischen Markierungen, die regulieren, welche Gene Zellen verwenden. Diese Veränderungen waren besonders ausgeprägt im Striatum.
• Ein Protein namens TET1, das hilft, diese DNA-Markierungen zu modifizieren, war bei HK-Schweinen reduziert, bevor Symptome auftraten.
• Die Forschenden fanden heraus, dass mutiertes Huntingtin ungewöhnlich stark an TBP bindet, ein Protein, das hilft, das TET1-Gen anzuschalten. Weniger verfügbares TBP bedeutet, dass weniger TET1 produziert wird.
• Überraschenderweise wurde derselbe Effekt bei HK-Mäusen nicht beobachtet. Menschliche und Schweine-TET1-Gene enthalten viele TBP-Bindungsstellen, während die Mausversion weitaus weniger hat.
• Die Studie unterstreicht eine wichtige Lektion: Verschiedene Tiermodelle können unterschiedliche Teile der Biologie der Huntington-Krankheit aufdecken.
• Die Ergebnisse zeigen noch nicht, dass die Wiederherstellung von TET1 oder die Blockierung der Bindung von mutiertem Huntingtin an TBP HK behandeln kann. Diese Experimente müssen noch durchgeführt werden.