HDBuzz-Preis 2024: Jenseits von Nervenzellen – wer sind die anderen Akteure im HD-Gehirn?
Wir sind stolz darauf, Jenny Lange als Gewinnerin des HDBuzz-Preises 2024 bekannt zu geben! Unser Gehirn besteht aus vielen Zelltypen, die unterschiedliche Rollen bei den durch HD verursachten Veränderungen spielen. Diese Studie befasst sich mit einer sternförmigen Zelle, den Astrozyten, und ihrer Rolle bei HD.
Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern der Columbia University hat anhand von postmortalen Gehirnproben gezeigt, dass eine spezielle Art von Gehirnzelle, die Astrozyten, eine Rolle dabei spielen könnte, wie bestimmte Nervenzellen bei der Huntington-Krankheit (HD) verloren gehen. Dies könnte wichtige Auswirkungen darauf haben, wie wir das Fortschreiten der Krankheit verstehen, sowie auf die Entwicklung neuer Therapien, die speziell auf diese Zellen abzielen könnten.
Sternförmige Astrozyten sind wichtig für die Gesundheit des Gehirns
Nervenzellen sind dafür verantwortlich, Signale durch das Gehirn zu senden, die unser Verhalten und unsere Stimmung steuern und die Kommunikation zwischen Gehirn und Körper unterstützen. Diese Zellen sind bei HD am stärksten betroffen und gehen im Laufe der Krankheit langsam verloren.
Neben Nervenzellen besteht unser Gehirn aus verschiedenen anderen Zelltypen, darunter Astrozyten. Astrozyten spielen eine wichtige Rolle bei der Unterstützung der Gesundheit von Nervenzellen und helfen bei der Informationsverarbeitung.
Wie Nervenzellen und eigentlich die meisten Zelltypen in unserem Körper haben auch Astrozyten das Huntingtin-Gen eingeschaltet. Bei Menschen mit HD bedeutet dies, dass sie das toxische Huntingtin-Protein produzieren.
Mehrere Studien haben gezeigt, dass dies dazu führen könnte, dass Astrozyten im HD-Gehirn nicht so gut funktionieren, einschließlich Veränderungen in der Art und Weise, wie sie mit Nervenzellen interagieren. Es wird angenommen, dass diese Veränderungen zum Fortschreiten der HD beitragen. Diese neue Studie versuchte herauszufinden, welche Veränderungen genau in Astrozyten bei HD stattfinden.
Astrozyten: Einheitsgröße passt nicht für alle
Forscher wissen seit langem, dass bei Menschen mit HD Nervenzellen in bestimmten Bereichen des Gehirns anfälliger für das Absterben sind, ein Prozess, der als Neurodegeneration bezeichnet wird. In dieser Studie untersuchten die Autoren, wie Gene in verschiedenen Regionen des Gehirns ein- oder ausgeschaltet werden, indem sie postmortales Gewebe verwendeten. Sie fanden heraus, dass Unterschiede in den Genkonzentrationen von gesunden und HD-Spendern mit bestimmten Hirnregionen und bestimmten Nervenzelltypen verbunden waren.
„Neben Nervenzellen besteht unser Gehirn aus verschiedenen anderen Zelltypen, darunter Astrozyten. Astrozyten spielen eine wichtige Rolle bei der Unterstützung der Gesundheit von Nervenzellen und helfen bei der Informationsverarbeitung.“
Auch in verschiedenen Hirnregionen sind Astrozyten kein einheitlicher Zelltyp. Sie sind nach ihrer sternartigen Form benannt, und wie die Sterne am Himmel gibt es viele verschiedene Arten von Astrozyten. Diese unterscheiden sich in Form, Struktur und den Rollen, die sie im Gehirn spielen, einschließlich der Art und Weise, wie sie mit anderen Zellen interagieren. Die Forscher dieser Studie identifizierten mehrere Astrozyten-Subgruppen in Hirnregionen, die entweder anfällig oder resistent gegen Neurodegeneration bei HD sind.
Interessanterweise war eine Untergruppe von Astrozyten in HD-Gehirnen vorhanden, nicht aber in nicht betroffenen Kontrollgehirnen in einer Region namens Nucleus caudatus, einem Bereich, in dem das Absterben von Nervenzellen bei HD besonders hoch ist. Dies unterstreicht, dass nicht nur Nervenzellen in anfälligen Hirnregionen betroffen sind, sondern auch Astrozyten-Subgruppen verändert sind.
Das Vorhandensein dieser Untergruppe von Astrozyten bedeutete, dass Astrozyten mit spezifischen Funktionen ersetzt wurden, was die Art und Weise verändern könnte, wie sie mit Nervenzellen in dieser Region interagieren. Bei der Betrachtung verschiedener Stadien des Krankheitsverlaufs waren bestimmte Cluster von Astrozyten entweder erhöht oder reduziert. Dies könnte beeinflussen, wie diese Astrozyten Nervenzellen unterstützen oder sogar zu ihrem Verlust beitragen.
Wie wirken sich Veränderungen der Astrozytenfunktionen auf Nervenzellen aus?
Astrozyten haben viele verschiedene Aufgaben, aber eine der wichtigsten ist der Hirnstoffwechsel. Diese Zellen helfen bei der Verwaltung und Verarbeitung von Nährstoffen, die Nervenzellen benötigen, um gesund zu bleiben und richtig zu funktionieren. Zu diesen Nährstoffen gehören verschiedene Arten von Zucker, Cholesterin und Fetten.
Es gibt viele verschiedene Arten von Fetten und fettähnlichen Substanzen, auch Lipide genannt, im Gehirn. Frühere Forschungsstudien haben Veränderungen in der Menge bestimmter Arten von Fetten in HD-Gehirnen im Vergleich zu Kontrollen festgestellt. Die Forscher dieser Studie fanden heraus, dass die Menge verschiedener Arten von Fetten mit dem Schweregrad der Erkrankung im HD-Hirngewebe korrelierte.
Aber wie beeinflussen verschiedene Lipide Nervenzellen? Um dies zu testen, wurden gesunde Nervenzellen in einer Schale gezüchtet und zusammen mit den in der Studie identifizierten spezifischen Lipiden einem Stressor ausgesetzt. Im Zusammenhang mit Zellstress schienen diese toxisch zu sein und verursachten das Absterben von Nervenzellen.
Eine offene Frage ist, ob und wie Astrozyten zu den Veränderungen der Lipidexpression beitragen. Es ist noch nicht bekannt, ob Astrozyten eine Rolle bei der Regulierung dieser spezifischen Lipide spielen. Da Astrozyten jedoch der Zelltyp sind, der den Großteil der Lipide aufnimmt und absondert, ist es wichtig, dass zukünftige Forschungen feststellen, ob Astrozyten durch Veränderungen im Lipidstoffwechsel zum Verlust von Nervenzellen beitragen.
Astrozyten: Gut oder Böse?
Diese Studie fand eine bestimmte Art von Astrozyten, von denen es viele in Hirnregionen gibt, die weniger von HD betroffen sind, aber sehr wenige in den am stärksten betroffenen Bereichen des Gehirns. Sie fanden heraus, dass bei dieser Art von Astrozyten eine bestimmte Gruppe von Genen stärker als normal eingeschaltet ist. Diese Gene kodieren eine Art von Protein, das als Metallothioneine bezeichnet wird.
„Viele der Ergebnisse dieser Studie beruhen auf menschlichem postmortalen Hirngewebe und wären ohne Organspenden nicht möglich gewesen. Es ist der großzügige und selbstlose Beitrag, den Einzelpersonen leisten, der Forschung wie diese ermöglicht.“
Die Metallothionein-Proteine helfen, Zellen vor einer schädlichen Art von Stress zu schützen, dem sogenannten oxidativen Stress. Diese Art von Stress wird durch ein Ungleichgewicht von „schlechten“ reaktiven Molekülen und „guten“ Antioxidantien verursacht. Erhöhte Werte von oxidativem Stress wurden bei HD berichtet und sind dafür bekannt, Zellen zu schädigen.
Es wird angenommen, dass Astrozyten eine Schlüsselrolle beim Schutz von Nervenzellen vor Schäden spielen, die durch oxidativen Stress verursacht werden. Die Forscher dieser Studie identifizierten ein spezifisches Gen, Metallothionein-3, das mit einer neuroprotektiven Astrozyten-Subgruppe in Verbindung gebracht wurde. Wenn Nervenzellen im Labor Toxinen ausgesetzt wurden, konnten Astrozyten, die höhere Konzentrationen dieses Gens exprimierten, diese Nervenzellen vor dem Zelltod schützen.
Ein neuer Modifikator von HD?
Bei HD korreliert das Alter des Krankheitsbeginns im Allgemeinen mit der Anzahl der CAG-Wiederholungen im Huntingtin-Gen, wobei mehr CAG-Wiederholungen zu einem früheren Krankheitsbeginn führen. Allerdings können Menschen mit der gleichen CAG-Anzahl früher oder später im Leben Symptome bekommen. Dies ist zum Teil auf genetische Modifikatoren zurückzuführen; kleine Veränderungen des DNA-Buchstabencodes in anderen Genen, die auch das Alter des Auftretens von HD-Symptomen beeinflussen können.
In dieser Studie untersuchten Forscher 390 Menschen mit HD, um festzustellen, ob sie genetische Signaturen im Metallothionein-3-Gen finden konnten, die mit dem Alter korrelierten, in dem die Symptome erstmals auftreten.
Drei kleine genetische Signaturen schienen mit einem späteren Auftreten von Symptomen bei Menschen mit HD verbunden zu sein, während zwei andere genetische Veränderungen die Aktivierung dieses Gens in einer bestimmten Hirnregion, dem präfrontalen Kortex, zu erhöhen schienen. Dies unterstreicht die potenzielle klinische Relevanz dieses Gens und könnte eine neue Möglichkeit darstellen, Astrozyten therapeutisch anzusprechen, indem Medikamente entwickelt werden, um die Expression des Metallothionein-3-Proteins zu verändern.
Astrozyten – ein potenzielles therapeutisches Ziel bei HD?
Die Mehrheit der bei HD verlorenen Zellen sind Nervenzellen, aber aus Studien wie dieser erfahren wir mehr darüber, wie andere Zelltypen und ihre Funktionen im HD-Gehirn betroffen sind. Das Gehirn ist unglaublich komplex, und indem wir mehr über andere Zellen wie Astrozyten verstehen, erfahren wir auch mehr darüber, wie Veränderungen in den Zell-Zell-Interaktionen zu Neurodegeneration führen können.
Die Entschlüsselung der komplizierten Beziehungen zwischen Nervenzellen und Astrozyten könnte für die Entwicklung wirksamer Therapien für HD unerlässlich sein. Ich stelle mir das Gehirn gerne als ein Orchester vor, in dem alle Instrumente gut zusammenspielen müssen. Daher reicht es nicht aus, nur einen Teil wie Nervenzellen anzusprechen, und Therapien müssen alle von HD betroffenen Zellen ansprechen.
Viele der Ergebnisse dieser Studie beruhen auf menschlichem postmortalen Hirngewebe und wären ohne Organspenden nicht möglich gewesen. Es ist der großzügige und selbstlose Beitrag, den Einzelpersonen leisten, der Forschung wie diese ermöglicht.
Mehr erfahren
Weitere Informationen zu unseren Offenlegungsrichtlinien finden Sie in unseren FAQ…
