Der VIP-Bereich: Samtseile für das Gehirn und wie man hineinkommt

Zwei unabhängige Forschungsgruppen haben kürzlich Arbeiten zur Blut-Hirn-Schranke (BHS) veröffentlicht. Sie können sich die BHS wie einen Türsteher vorstellen, der das Gesindel aus dem VIP-Bereich, Ihrem Gehirn, heraushält. Eine Gruppe hat die Modellierung der Hirnbarriere im Labor mithilfe von Stammzellen verbessert. Eine andere Gruppe entwickelte ein harmloses Virus, das intravenös (per Infusion) verabreicht werden kann und die Hirnbarriere passiert, um Medikamente abzugeben. Während die Huntington-Krankheit (HD) in keiner der beiden Veröffentlichungen speziell untersucht wurde, können beide dazu beitragen, wie wir HD im Labor untersuchen und die Krankheit schließlich behandeln.

Ihr Gehirn ist ein VIP

Ihr Gehirn ist wie ein VIP-Bereich – nicht alles, was in Ihrem Blut und Körper herumschwimmt, ist dort erlaubt. Bakterien und Viren, die Ihren Magen oder Ihre Lunge krank machen können, werden aus dem Gehirn ferngehalten. Sogar bestimmte Medikamente sind ausgeschlossen, wie z. B. Antibiotika.

Der Türsteher des Gehirns wird Blut-Hirn-Schranke oder kurz BHS genannt. Die BHS ist unglaublich selektiv, was den Zutritt zu unserem Gehirn betrifft. Sie wird sehr früh während der Entwicklung etabliert, noch bevor wir geboren werden. Da das Gehirn so empfindlich ist, stellt die BHS sicher, dass nur privilegierte Moleküle und Substanzen hineingelangen können.

Während viele Menschen sich eine Membran vorstellen, die die Außenseite des Gehirns bedeckt, wird die BHS tatsächlich von den Blutgefäßen gebildet, die durch das Gehirn verlaufen. Stellen Sie sich Samtseile vor, die Straßen mit exklusiven Clubs säumen, und nicht eine Glaskuppel, die auf der Stadt thront. Die BHS ist ein enges Maschenwerk von Zellen, die die Blutgefäße des Gehirns auskleiden und sorgfältig auswählen, welche Substanzen hineingelassen und welche mit jedem Herzschlag weitergepumpt werden, bis sie die Samtseile entlang der Straßen des VIP-Eingangs des Gehirns passieren.

Vor- und Nachteile des VIP-Türstehers

So selektiv zu sein, welche Substanzen hineingelassen werden, trägt dazu bei, unser Gehirn gesund zu erhalten. Es stellt aber auch ein Problem für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Hirnerkrankungen dar. Die BHS arbeitet für uns, wenn sie unerwünschte Gäste fernhält, aber manchmal wollen wir Dinge hineinlassen, die an den Toren aufgehalten werden!

Viele Leute arbeiten daran, künstliche BHS-Modelle im Labor zu erstellen. Die Modellierung ermöglicht es Wissenschaftlern zu testen, wie sich bestimmte Krankheiten auf die BHS auswirken, z. B. wenn die Barriereeigenschaften im Laufe einer Krankheit zusammenbrechen. Modelle in Schalen ermöglichen es Forschern auch, Medikamente zu testen, bevor sie an Menschen und sogar bevor sie an Mäusen getestet werden. Zu wissen, ob ein Medikament an den Samtseilen des Gehirns aufgehalten wird, kann die Medikamentenentwicklung erheblich beschleunigen.

Andere Forscher arbeiten an Möglichkeiten, die BHS für die Medikamentenentwicklung zu umgehen. Sie entwickeln Möglichkeiten, Medikamente in das Gehirn zu bringen, die normalerweise ferngehalten würden. Diese Art von Forschung ist entscheidend, um die Art und Weise zu verbessern, wie Medikamente gegen Hirnerkrankungen verabreicht werden. Hoffentlich kann dies eines Tages die Notwendigkeit invasiver Verabreichungsstrategien wie Hirnoperationen verhindern.

Samtseile in einer Schale

Eine kürzlich erschienene Arbeit aus dem Labor von Ziyuan Guo vom Cincinnati Children’s Hospital verbesserte die Art und Weise, wie Forscher die BHS mithilfe von Stammzellen modellieren können. Stammzellen haben die Art und Weise revolutioniert, wie Wissenschaftler Hirnerkrankungen untersuchen können. Da Stammzellen aus Hautproben umprogrammiert und in Hirnzellen in einer Schale umgewandelt werden können, ermöglichen sie es Forschern, die Gehirnzellen einer Person ohne eine Hirnbiopsie zu untersuchen. Ein großer Gewinn für Menschen, die ihr Gehirn noch benutzen!

Während Zellen im Labor typischerweise flach auf einer Schale gezüchtet werden, stellt dies die 3D-Natur des Lebens nicht genau dar. In neuerer Zeit haben Forscher Nervenzellen in 3D-Kugeln gezüchtet, die manchmal als Organoide oder Mini-Gehirne bezeichnet werden. Während diese im Labor gezüchteten 3D-Strukturen nicht wie ein Gehirn funktionieren können, da ihnen die Fähigkeit fehlt, Gedanken und Gefühle zu übertragen, geben sie Forschern eine bessere Vorstellung davon, was passiert, wenn Zellen in einer Umgebung gezüchtet werden, die dem Körper ähnlicher ist.

Bisher enthielten diese 3D-Kugeln nicht die BHS. Das Guo-Labor ergänzte die 3D-Gehirnmodelle um ein Netzwerk von Blutgefäßen. Diese Blutgefäße nahmen Eigenschaften des VIP-Türstehers des Gehirns, der BHS, an. Während die Autoren dieser Arbeit ihr neues Modell nicht mit Zellen mit HD getestet haben, eröffnet es anderen Forschern die Möglichkeit, genau das zu tun. Dies würde es ihnen ermöglichen, zu erfahren, wie sich HD auf die BHS auswirkt, und die Fähigkeit bestimmter Medikamente zu testen, eine HD-BHS zu passieren.

Party-Crasher, aber die lustigen

Während wir die BHS die meiste Zeit das Gesindel abweisen lassen wollen, wollen wir manchmal Dinge hineinlassen, die die BHS fernhält – wie potenzielle HD-Behandlungen. Die Umgehung der BHS ist immer die erste Herausforderung, die Arzneimittelhersteller bei der Entwicklung von Medikamenten für das Gehirn und für HD berücksichtigen müssen.

Neue Arbeiten unter der Leitung des Labors von Ben Deverman am Broad Institute of MIT und Harvard beschreiben ihre Arbeit an einem speziellen Virus, das seinen Inhalt durch die BHS in das Gehirn bringen kann. Ben ist ein Pionier auf diesem Gebiet und entwirft und verbessert verschiedene Iterationen harmloser Viren, die als Shuttles dienen können, um Medikamente in das Gehirn zu transportieren.

Dieses neue Virus funktioniert, indem es sich an ein Tag an Zellen bindet, die die Barriere des Gehirns bilden. Sobald das harmlose Virus angebracht ist, kann es seinen Inhalt durch die BHS transportieren. Das ist so, als würde man dem Türsteher etwas Geld zustecken, damit man (lustige!) Party-Crasher hineinschmuggeln kann. Das Team zeigte, dass ihr Virus spezifisch Hirnzellen der menschlichen BHS erkennt. Auch wenn es anderswo im Körper ähnliche Zellen geben mag, wird das Virus speziell zum Gehirn transportiert, selbst wenn es durch eine Infusion injiziert wird. Es bedeutet auch, dass ihr Virus beim Menschen funktionieren sollte, nicht nur bei Labormäusen.

In den HD-Club kommen

Verbesserte Modelle für die Untersuchung der BHS ermöglichen es HD-Wissenschaftlern, besser zu verstehen, wie sich die Krankheit auf die Barriere auswirkt und folglich, welche Party-Crasher fälschlicherweise hineingelassen oder ferngehalten werden. Es ist auch ein leistungsstarkes Werkzeug zur Bestimmung von Arzneimitteldosierungen. Durch das erste Testen von Medikamenten an Mini-Gehirnen in einer Schale können Forscher feststellen, ob das Medikament die BHS passieren kann. Sie können auch erfahren, wie viel Medikament benötigt wird, wenn die Barriere weniger selektiv ist, wie es bei HD der Fall zu sein scheint.

Die Entwicklung und Verbesserung von Viren, die Medikamente durch die BHS transportieren können, kann zu einem großen Fortschritt in der Art und Weise führen, wie Medikamente verabreicht werden. Bei HD testet uniQure derzeit ein Virus, das direkt durch eine Operation in das Gehirn injiziert werden muss, um seinen Inhalt abzugeben. Mit neueren Iterationen von Viren besteht die Hoffnung, dass solche Gentherapien eines Tages per Infusion verabreicht werden könnten.

Zusammen fördern diese Studien die Untersuchung der BHS im Labor und die Entwicklung therapeutischer Werkzeuge für Hirnerkrankungen. Während keine der beiden Arbeiten speziell HD untersuchte, können diese Arten von Ansätzen problemlos für die HD-Forschung verwendet werden – und das werden sie auch!

Mehr erfahren

• Modellierung der Blut-Hirn-Schrankenbildung und zerebraler kavernöser Fehlbildungen in menschlichen PSC-abgeleiteten Organoiden (Open Access)
• Ein AAV-Kapsid, das so umprogrammiert wurde, dass es an den menschlichen Transferrinrezeptor bindet, vermittelt die Genabgabe im gesamten Gehirn (der vollständige Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)