Der Huntington-Krankheit auf den Grund gehen: Ein pflanzenbasierter Ansatz

Forschende untersuchten ein Fragment des Huntington-Krankheits-Proteins (HD) in Pflanzen und fanden einen neuen Weg, dessen Bildung toxischer Klumpen zu verhindern. Ein spezielles Pflanzenprotein, das das Team identifizierte, kann schädliche Ansammlungen in Pflanzen sowie in einigen HD-Modellsystemen verhindern, was das Potenzial dieses Ansatzes als mögliche Behandlungsmethode für HD aufzeigt.

Warum HD in Pflanzen erforschen?

Pflanzen sind in ihrer Umgebung gefangen, buchstäblich im Boden verwurzelt, was bedeutet, dass sie sich nicht bewegen können, wenn sie schwierigen Bedingungen wie zu viel Sonne, eisiger Kälte oder lästigen Fressfeinden ausgesetzt sind. Um mit den Umweltproblemen umzugehen, denen sie ausgesetzt sein können, haben Pflanzen alle möglichen cleveren Wege entwickelt, damit umzugehen, was sie sehr stressresistent machen kann. Viele Pflanzen können auch extrem lange leben, weshalb einige Wissenschaftler glauben, dass sie den Schlüssel zur Erforschung und Entwicklung neuer Medikamente für menschliche Alterserkrankungen in sich tragen könnten.

HD wird durch eine Expansion der Anzahl von CAGs im Huntingtin-Gen verursacht, was bedeutet, dass eine expandierte Form des Huntingtin-Proteins gebildet wird. Das expandierte Huntingtin-Protein kann Klumpen bilden, und Wissenschaftler glauben, dass diese alle Arten von Stress in unseren Zellen verursachen können und so zu den Anzeichen und Symptomen von HD beitragen. In dieser Studie wollte eine Gruppe von Forschenden aus Köln, Deutschland, untersuchen, ob die Widerstandsfähigkeit von Pflanzen auf den Umgang mit Stress, der durch toxische Klumpen des HD-Proteins verursacht wird, ausgedehnt werden könnte.

Pflanzen, die das HD-Protein herstellen, wachsen normal

Zuerst stellte das Forschungsteam speziell modifizierte Pflanzen her, die künstlich ein Fragment des HD-Proteins herstellen. Sie züchteten einige Pflanzen, die eine sehr lange CAG-Wiederholung aufwiesen, wie sie bei einer Person mit juveniler HD (69) gefunden werden könnte. Sie züchteten auch Pflanzen zum Vergleich, die ungefähr die längste CAG-Wiederholungszahl aufwiesen, die in irgendeinem Pflanzenprotein existiert, aber wahrscheinlich keine HD beim Menschen verursachen würde (28).

Unter normalen Bedingungen stellten sie fest, dass diese modifizierten Pflanzen, die das HD-Protein herstellten, fast genau so wuchsen wie Pflanzen ohne das HD-Protein, und dass sich keine Proteinklumpen in den Pflanzenzellen bildeten. Sie überprüften auch, dass die Herstellung der HD-Proteine keine der Stressreaktionssysteme in den Pflanzen auslöste. Wenn sie diese Pflanzen jedoch zusätzlichem Stress, wie hohen Hitzebedingungen, aussetzten, dann bildeten sich toxische Klumpen für beide Formen des HD-Proteins.

HD-Proteine kommunizieren mit dem zellulären Reinigungssystem in Chloroplasten

Im Gegensatz zu menschlichen Zellen haben Pflanzenzellen spezielle Kompartimente, die Chloroplasten genannt werden, die für die Lichtaufnahme verantwortlich sind, damit die Pflanzen Nahrung herstellen und wachsen können. In den Chloroplasten befinden sich viele spezialisierte Zellmaschinerien, die den Proteinhaushalt im Gleichgewicht halten und beschädigte oder toxische Proteine beseitigen, damit Energie und Wachstum auf Kurs bleiben.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass diese Reinigungsmaschinerie-Komplexe viel Kontakt mit expandierten HD-Proteinen hatten, und sie konnten diesen Kontakt sowohl in Chloroplasten als auch in anderen Teilen der Pflanzenzellen beobachten. Insbesondere gab es Kontakt zwischen dem HD-Protein und einem Enzym namens SPP, das andere Proteine während des Reinigungsprozesses zerlegt.

Mithilfe von Mikroskopen untersuchte das Team die Lokalisation des HD-Proteins innerhalb der Pflanzenzellen. Sie konnten viel HD-Protein um die Chloroplasten herum sehen, was darauf hindeutet, dass diese speziellen Strukturen der Pflanze helfen könnten, mit dem Stress der HD-Proteinproduktion umzugehen.

Störung der Chloroplastenfunktion führt zur Ansammlung von HD-Proteinklumpen

Das Forschungsteam untersuchte dann, wie Chloroplasten das HD-Protein verarbeiten. In ihren Studien sahen sie, dass Chloroplasten das HD-Protein aufnehmen konnten, wenn es in der Nähe schwebte, und es dann entfernten.

Sie wollten dann sehen, was passieren würde, wenn sie die Chloroplasten daran hindern würden, Proteine zu reinigen oder Moleküle ein- und auszuschleusen. Sie verwendeten verschiedene Chemikalien, um die Chloroplasten auf diese Weisen zu deaktivieren, und in beiden Fällen zeigten die Pflanzen eine Ansammlung von HD-Protein und potenziell schädlichen Klumpen. Dies lieferte noch mehr Beweise dafür, dass die Chloroplasten sehr wichtig für den Umgang mit dem HD-Protein waren.

Ein neuer Weg zur Verringerung der HD-Proteinklumpenbildung

Das SPP-Molekül kann bei der Proteinreinigung in Pflanzen helfen, und es wurde in Kontakt mit dem HD-Protein gefunden. Könnte SPP also helfen, mit HD-Proteinklumpen in anderen Kontexten umzugehen – wie in Zellen, die in Petrischalen gezüchtet wurden, oder in einem Tiermodell für HD?

Im letzten Teil der Studie fügten die Wissenschaftler das SPP-Gen in verschiedene HD-Modelle ein, um zu sehen, was mit dem HD-Protein passieren würde. Sie untersuchten zuerst menschliche Zellen in einer Petrischale und fanden heraus, dass SPP die Ansammlung von HD-Proteinklumpen stoppte.

Schließlich konstruierten sie mikroskopisch kleine Würmer, die das HD-Protein herstellten, ebenfalls mit oder ohne SPP. Die Würmer mit SPP hatten deutlich weniger HD-Proteinklumpen und konnten sich besser bewegen als diejenigen ohne.

Was bedeutet das alles und wie geht es weiter?

Es wird wahrscheinlich noch ein langer Weg sein, bis Menschen mit HD mit SPP zur Behandlung von Symptomen dosiert werden. Das Forschungsteam hinter dieser Studie glaubt jedoch, dass sie durch die Erforschung von Pflanzen, die raue Bedingungen, die Proteinklumpen verursachen, ertragen können, noch wertvollere Erkenntnisse zur Behandlung menschlicher Krankheiten finden könnten.

Dieser innovative und etwas ungewöhnliche pflanzenbasierte Ansatz könnte vielversprechend sein, um mögliche neue Behandlungen für Krankheiten wie HD voranzutreiben.

Mehr erfahren

• In-planta-Expression eines menschlichen PolyQ-expandierten Huntingtin-Fragments enthüllt Mechanismen zur Verhinderung krankheitsbedingter Proteinaggregation (Open Access)