Wissenschaftler identifizieren genau, wie Pridopidin in Modellen der Huntington-Krankheit wirkt

Pridopidin ist ein Medikament, das zur Behandlung der Huntington-Krankheit (HD) entwickelt wurde, und jetzt haben Wissenschaftler ein klareres Verständnis davon, wie es im Körper und Gehirn wirkt. In einer Reihe von wissenschaftlichen Arbeiten fanden Forscher heraus, dass Pridopidin durch die gezielte Ausrichtung auf ein bestimmtes Rezeptorprotein namens S1R wirkt. Mit diesem neuen Verständnis glauben die Forscher, dass Pridopidin ein wirksames Medikament zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie HD sein könnte.

Pridopidin klingt bekannt?

Das Medikament Pridopidin wird seit langem von Forschern untersucht, um zu verstehen, wie es zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen und insbesondere von HD eingesetzt werden könnte. Während dieser Zeit wurde es unter verschiedenen Namen wie ACR16 und Huntexil bezeichnet, aber wir werden in diesem Artikel bei seinem aktuellen Namen bleiben, Pridopidin.

Pridopidin wurde ursprünglich als ein Medikament entdeckt, das helfen könnte, die motorischen Symptome von HD zu behandeln, und es wurde angenommen, dass es eine Chemikalie namens Dopamin reguliert. Da Dopamin so wichtig für die Art und Weise ist, wie unser Gehirn Bewegung und Motivation steuert, wurde Pridopidin in einigen verschiedenen klinischen Studien getestet, um zu sehen, ob es die motorische Funktion bei Menschen mit HD verbessern könnte. Diese Studien umfassten HART, MermaiHD und PRIDE-HD, und sie alle zeigten, dass Pridopidin ein sicheres Medikament ist. Sie untersuchten auch, ob Pridopidin die Bewegungssymptome bei Hunderten von Menschen mit HD verbesserte, aber leider wurde keine signifikante Verbesserung festgestellt.

Sie fragen sich vielleicht, warum immer noch Interesse an diesem Medikament besteht, wenn die klinischen Studien bisher ihre Hauptziele nicht erreicht haben. Nun, einer der Gründe ist, dass, obwohl Pridopidin die motorische Funktion bei Menschen mit HD nicht signifikant verbesserte, die PRIDE-HD-Studie darauf hinwies, dass ein Maß namens Total Functional Capacity oder TFC bei Menschen mit HD besser erhalten blieb. TFC-Werte messen, wie gut Menschen Aufgaben wie die Verwaltung ihres Haushalts und ihrer Finanzen, die Fähigkeit zu arbeiten, zu fahren, zu kochen und andere alltägliche Aktivitäten ausführen können. Ähnliche vielversprechende TFC-Ergebnisse wurden in den Open-Label-Erweiterungen der HART- und PRIDE-Studien gefunden, in denen Patienten in der ursprünglichen Studie weiterhin über einen längeren Zeitraum Pridopidin einnahmen.

Es gab einige Kontroversen unter Wissenschaftlern, als dies ursprünglich veröffentlicht wurde, ob dies bedeutete, dass Pridopidin immer noch ein vielversprechendes Medikament ist, das das Fortschreiten der HD-Symptome verlangsamen könnte, was oft als krankheitsmodifizierende Therapie bezeichnet wird.

Die genauen Details der Wirkungsweise von Pridopidin ermitteln

Ende 2020 begann das Unternehmen Prilenia eine große klinische Phase-III-Studie namens PROOF-HD, um Pridopidin in einer größeren Gruppe von Menschen mit HD über einen viel längeren Zeitraum zu testen, um einen schlüssigen Beweis für eine verbesserte TFC zu finden. Diese Studie rekrutiert noch 480 Patienten und wird bis Mitte 2023 laufen.

Gleichzeitig mit dieser Reihe von Studien waren Wissenschaftler im Labor fleißig und haben an Pridopidin gearbeitet, um besser zu verstehen, wie genau es wirken könnte. Diese Art von Experimenten soll den Wirkmechanismus von Pridopidin aufdecken – ein Begriff, der von Wissenschaftlern verwendet wird, um die genauen Details zu beschreiben, wie die Einnahme eines Medikaments zu der Veränderung der Symptome führt, die wir den Patienten zu bieten hoffen.

Eine Sache, die sich aus diesen Studien zum Wirkmechanismus ergab, ist, dass Pridopidin zwar die Gehirnchemikalie Dopamin beeinflusst, aber tatsächlich eine viel stärkere Wirkung auf einen völlig anderen Aspekt der HD-Biologie hatte, und zwar durch einen chemischen Rezeptor namens Sigma-1-Rezeptor.

Frühe Einblicke in diese neuen Ideen über die Wirkungsweise von Pridopidin wurden letztes Jahr auf dem Huntington Study Group Meeting und der EHDN-Konferenz vorgestellt, sind aber jetzt formell in von Experten begutachteten wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht. Die Autoren dieser Artikel stammen aus akademischen Einrichtungen auf der ganzen Welt sowie von Prilenia, und sie argumentieren, dass diese neuen Daten die Idee unterstützen, dass die Behandlung von Menschen mit HD mit Pridopidin den Verlauf von HD verlangsamen sollte.

Was bewirkt Pridopidin, wenn man es als Medikament einnimmt?

Pridopidin zielt in diesen neuen Arbeiten auf ein bestimmtes Protein namens S1R oder den Sigma-1-Rezeptor ab. Viel von dem S1R-Protein befindet sich in Zellen und Geweben im Gehirn, insbesondere in Regionen, die für HD wichtig sind. Das S1R-Protein ist wichtig für viele verschiedene Prozesse, die Nervenzellen helfen, unter verschiedenen Arten von Stress zu überleben. Nerven- und Gehirnzellen von Menschen mit HD sind aufgrund der mutierten Version des Huntingtin-Proteins, das aufgrund der HD-Mutation hergestellt wird, vielen verschiedenen Belastungen ausgesetzt. Pridopidin kann einige dieser Belastungen lindern, indem es auf das S1R-Protein abzielt und diesen Nervenzellen hilft, zu überleben.

Bei Menschen mit HD wissen wir, dass die Energiekraftwerke der Zelle, die Mitochondrien, nicht richtig funktionieren, was Stress für Zellen im Gehirn und Körper verursacht. In der ersten dieser Reihe neuer wissenschaftlicher Veröffentlichungen untersuchten Forscher, wie sich Pridopidin auf die Funktionsweise der Mitochondrien in verschiedenen HD-Modellen auswirkt. Wenn Mausmodelle von HD mit Pridopidin behandelt werden, wurde gezeigt, dass es auf S1R abzielt, was dann den Mitochondrien hilft, wieder normaler zu arbeiten. Die gleichen Effekte wurden auch in Experimenten beobachtet, bei denen HD-Patienten-Nervenzellen in einer Schale mit Pridopidin behandelt wurden. Insgesamt legt diese Arbeit nahe, dass Pridopidin die normale Funktion der Mitochondrien in verschiedenen HD-Modellen durch die gezielte Ausrichtung auf S1R wiederherstellt.

In der zweiten Arbeit untersuchten die Forscher, ob Pridopidin eine andere Form von Stress in Nervenzellen linderte, die mit einem Teil unserer zellulären Maschinerie zusammenhängt, dem endoplasmatischen Retikulum oder ER. Eine der Hauptfunktionen des ER besteht darin, wie eine Fabrik und ein Lager zu fungieren, das Proteine und Fette herstellen und sie über die gesamte Zelle verteilen kann. Bei HD ist das ER gestresst und funktioniert aufgrund des mutierten Huntingtin-Proteins, das die Produktion verlangsamt, nicht mehr so, wie es sollte. In dieser Studie wurde gezeigt, dass Pridopidin den ER-Stress in HD-Zellen in einer Schale verbessert. Wenn Wissenschaftler jedoch S1R aus den Zellen entfernten, verschwanden die durch die Pridopidin-Behandlung beobachteten Verbesserungen, was darauf hindeutet, dass Pridopidin über S1R wirkt. Die Wissenschaftler zeigten dann, dass die gezielte Ausrichtung auf S1R entscheidend für die Linderung von ER-Stress auf verschiedene Weise war, was darauf hindeutet, dass Pridopidin ein wirksames Mittel war, um diese Art von Nervenzellstress zu lindern und die normale Nervenzellaktivität wiederherzustellen.

In der letzten Arbeit überprüften Wissenschaftler Daten, die zeigen, dass S1R in der Lage ist, sich mit Cholesterin, einer Art Fettmolekül, zu verbinden. Sie vermuten, dass, wenn Zellen mit Pridopidin behandelt werden, das auf das S1R-Protein abzielt, dies die Verbindung von S1R und Cholesterin stoppt. Wie das Trennen eines Paares von faulen Mitarbeitern, wenn S1R und Cholesterin sich nicht mehr so stark verbinden können, arbeitet die Maschinerie des ER reibungsloser. Dies könnte für die Verbesserungen verantwortlich sein, die in HD-Zellen und Mäusen beobachtet wurden, denen Pridopidin verabreicht wurde.

Was kommt als nächstes für Pridopidin?

Diese aktuellen Arbeiten sind wichtig, um zu zeigen, dass Pridopidin Verbesserungen bei verschiedenen Stressindikatoren sowohl in Zellen als auch in Tiermodellen von HD bewirkt. Was noch zu sehen ist, ist, ob diese im Labor beobachteten Verbesserungen schlüssig und überzeugend bei Patienten in einer klinischen Studie gemessen werden können. Dies ist offensichtlich ein viel schwierigeres Experiment, aber hoffentlich wird uns die PROOF-HD-Studie einige konkrete Antworten geben.

Mehr erfahren

• Pridopidin reduziert den durch mutiertes Huntingtin induzierten endoplasmatischen Retikulumstress durch Modulation des Sigma-1-Rezeptors (Open Access)
• Der Sigma-1-Rezeptor vermittelt die Pridopidin-Rettung der mitochondrialen Funktion in Huntington-Krankheitsmodellen (Open Access)
• Sigma-1-Rezeptor (S1R) Interaktion mit Cholesterin: Mechanismen der S1R-Aktivierung und seine Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen