Zur Vorsicht bei der Verwendung der Gen-Editing-Technologie CRISPR wird geraten

Ein als CRISPR bekanntes Gen-Editing-Tool wurde von Wissenschaftlern im Labor als bahnbrechende Technologie gefeiert, aber auch als potenzielle Strategie zur Behandlung zahlreicher genetischer Krankheiten, einschließlich Huntington. Eine Reihe von aktuellen Studien hat jedoch gezeigt, dass CRISPR weniger präzise ist als bisher angenommen, was zu unbeabsichtigten Veränderungen im Genom führt. Drei unabhängige Studien, die jeweils versuchten, ein einzelnes Gen zu editieren, haben gezeigt, dass auch andere Teile der DNA unerwartet verändert wurden.

Diese Studien werden in einem noch nicht endgültigen Online-Format präsentiert und durchlaufen noch das wissenschaftliche Peer-Review-Verfahren vor der formellen Veröffentlichung. Dies bedeutet, dass es in den Manuskripten noch Fehler in der präsentierten Wissenschaft geben kann, die noch nicht entdeckt wurden. Da diese unabhängigen und parallelen Studien jedoch alle die Feststellung bestätigen, dass die CRISPR-Technologie Off-Target-Effekte haben kann, hat es bereits Aufmerksamkeit in den Mainstream- und Wissenschaftsmedien für diese Ergebnisse gegeben. Obwohl CRISPR als Forschungsinstrument immer noch vielversprechend ist, scheint es noch ein weiter Weg zu sein, bis es als Medikament eingesetzt werden kann.

CRISPR kann verwendet werden, um dauerhafte Veränderungen an unserer DNA vorzunehmen

Das CRISPR-System wurde zuerst als eine Art Immunsystem entdeckt, das von Bakterien verwendet wird, um sich gegen Viren und andere Eindringlinge zu verteidigen, indem es fremdes genetisches Material zerhackt. Die CRISPR-Maschinerie besteht aus zwei Komponenten: Einer speziellen genetischen Botschaft, die als Guide-RNA bezeichnet wird und die die DNA des Eindringlings findet und auf sie zeigt, und einem Enzym, das die DNA schneiden kann, um sie zu zerstören. Schauen Sie sich diesen früheren HDBuzz-Artikel an, um einen detaillierten Einblick in die Funktionsweise von CRISPR und die Herausforderungen, vor denen die Forscher bei der Erforschung stehen.

Wissenschaftler können das System manipulieren, indem sie die Guide-RNA in eine Zielsequenz ändern, und können daher das CRISPR-System verwenden, um an präzisen Stellen des Genoms Veränderungen vorzunehmen. Diese Veränderungen sind dauerhafte Veränderungen des Genoms und werden von einer Generation an die nächste weitergegeben. Seit seiner Entdeckung in den späten 2000er Jahren haben Wissenschaftler sich alle möglichen Ideen und Anwendungen für CRISPR ausgedacht. Wäre es zum Beispiel möglich, die HD-Genexpansion in Embryonen herauszuschneiden? Diese Ideen sind angesichts der ethischen Dilemmata, die die genetische Manipulation von Menschen oder anderen Arten umgeben, nicht unumstritten. CRISPR machte im Jahr 2018 Schlagzeilen, als die CRISPR-Experimente des Schurkenwissenschaftlers He Jiankui an der Southern University of Science and Technology in China zur Geburt von Zwillingsmädchen führten, deren Genome editiert worden waren.

Ein nicht so perfektes System

Die drei aktuellen Studien wurden von Wissenschaftlern am Francis Crick Institute in London, der Columbia University in New York City und der Oregon Health & Science University in Portland durchgeführt. Jedes Wissenschaftlerteam verwendete CRISPR, um verschiedene Veränderungen in menschlichen Embryonen vorzunehmen, die der Forschung gespendet wurden. Die drei Experimente zielten auf Gene ab, die an der Fötusentwicklung, Blindheit und Herzproblemen beteiligt sind. Alle Studien ergaben, dass die CRISPR-Gen-Editierung zu sehr großen und unbeabsichtigten Veränderungen an anderen Teilen des Genoms führen könnte, einschließlich großer Deletionen und Umlagerungen in Regionen in der Nähe des Zielgens. Das ist schlecht, weil unser DNA-Code ein sehr präziser Satz von Anweisungen ist, den man sich wie ein Kochrezept vorstellen kann. Wenn man die Schritte in einem Rezept neu anordnet oder einige der Zutaten entfernt, wäre das Ergebnis nicht gut!

Diese Off-Target-Effekte sind auf Probleme bei der Reparatur der DNA zurückzuführen, obwohl es keinen Konsens zwischen den Studien darüber gibt, wie das geschehen könnte. Worin sich jedoch alle Wissenschaftler einig sind, ist, dass dies allen zu denken geben sollte, wenn sie den Einsatz von CRISPR für die Genom-Editierung in Betracht ziehen, da die Technologie nicht so fein abgestimmt ist wie bisher angenommen.

Was hält die Zukunft für CRISPR und HD bereit?

Die dauerhafte Natur von CRISPR-basierten Therapien für genetische Erkrankungen wie HD ist sowohl attraktiv als auch abschreckend. Theoretisch könnte CRISPR verwendet werden, um einige der CAG-Wiederholungen im expandierten Huntingtin-Gen innerhalb eines Embryos irreversibel herauszuschneiden. Auf diese Weise hätte die Person, die aus diesem Embryo heranwächst, keine HD und auch nicht ihre Kinder. Die dauerhafte Natur der durch die CRISPR-Technologie vorgenommenen Veränderungen bedeutet, dass unbeabsichtigte Folgen nicht nur das Individuum betreffen, sondern auch von einer Generation an die nächste weitergegeben würden. Wissenschaftler sind nicht daran interessiert, die Technologie für diese Art von Gentherapien einzuführen, bis sie absolut sicher sind, dass sie sicher ist und wie geplant funktioniert.

Die gute Nachricht ist, dass diese aktuellen Entdeckungen die Wissenschaftler auf die Grenzen der CRISPR-Technologie aufmerksam gemacht haben. Dies wird die Wissenschaftler keineswegs davon abhalten, weiterhin groß darüber zu träumen, wie CRISPR in Zukunft nützlich sein könnte, aber die Gemeinschaft wird vorsichtiger vorgehen. Die Wissenschaftler werden nun überlegen, wie die Technologie am besten verbessert werden kann, um diese Art von Problemen zu vermeiden und CRISPR hoffentlich als sichere Therapie für verschiedene genetische Erkrankungen in der Zukunft einzusetzen.

Mehr erfahren

• Gregorio Alanis-Lobato et al. Häufiger Verlust der Heterozygotie in CRISPR-Cas9-editierten frühen menschlichen Embryonen
• Michael V. Zuccaro et al. Wiederherstellung des Leserasters am EYS-Locus und allelspezifische Chromosomenentfernung nach Cas9-Spaltung in menschlichen Embryonen
• Dan Liang et al. HÄUFIGE GENKONVERSION IN MENSCHLICHEN EMBRYONEN, DIE DURCH DOPPELSTRANGBRÜCHE INDUZIERT WIRD