HD und Histamine: Gezielte Beeinflussung von Hybridrezeptoren zur Beruhigung von stressbedingter Gehirnaktivität

Dopamin ist ein wichtiger chemischer Botenstoff im Gehirn, der bei der Huntington-Krankheit aus dem Gleichgewicht gerät. Forscher haben kürzlich einen kreativen Weg beschrieben, das Gleichgewicht wiederherzustellen und Symptome bei HD-Mäusen zu behandeln, indem sie ein Antihistaminikum verwenden, das auf hybride Dopaminrezeptoren wirkt. Es ist ein innovativer Ansatz für HD-Therapeutika, aber greifen Sie nicht gleich zu Allergie-Medikamenten, um HD zu behandeln.

Neurotransmitter: Die Gehirnkommunikation ermöglichen

Unsere Neuronen kommunizieren mithilfe winziger Bläschen von Chemikalien, die die Räume zwischen den Zellen überqueren. Diese lebenswichtigen Chemikalien werden als Neurotransmitter bezeichnet, und sie lösen elektrische Impulse aus, die die Aktivität unseres Körpers und Gehirns steuern. Einige Neurotransmitter kommen nur im Gehirn vor, und einige spielen andere Rollen im Herzen, Immunsystem, Darm und anderen Teilen des Körpers.

Um Neurotransmitter-Nachrichten zu empfangen, haben Gehirnzellen chemische Empfänger, die Rezeptoren genannt werden. Das Design von Medikamenten nutzt oft Rezeptoren, um die chemischen Nachrichten zu beeinflussen, die unsere Emotionen, Wahrnehmungen und Bewegungen beeinflussen. Medikamente, die an Rezeptoren binden und Neurotransmitter blockieren oder verstärken, können eine große Bandbreite von Gehirnerkrankungssymptomen behandeln, von Angstzuständen und Migräne bis hin zur Steifheit der Parkinson-Krankheit oder den übermäßigen Bewegungen von HD.

Im Allgemeinen passt jede Art von Neurotransmitter-Chemikalie zu einer anderen Art von Rezeptor. Aber oft ist es für Zellen nützlich, Mehrzweckrezeptoren zu haben, die mehr als einen chemischen Botenstoff empfangen können. Kürzlich untersuchte eine Gruppe von Wissenschaftlern eine Art Hybridrezeptor, der zwei verschiedene Arten von Neurotransmittern empfangen kann, Dopamin und Histamin. Sie verwendeten ein Medikament, das auf Histamin abzielt, um Dopamin zu beruhigen und die Symptome bei HD-Mäusen zu verbessern.

Leider haben einige Nachrichtenquellen reißerische Schlagzeilen verbreitet, die suggerieren, dass Allergie-Medikamente, die als Antihistaminika bekannt sind, zur Behandlung der Huntington-Krankheit eingesetzt werden könnten. Obwohl dies nicht der Fall ist, weist die Forschung auf eine wichtige Verbindung zwischen Dopamin und Histamin hin, die möglicherweise für zukünftige HD-Therapeutika untersucht werden könnte.

Dopamin und Histamin

Es gibt mehr als hundert Chemikalien, die als Neurotransmitter gelten, aber die meisten Neuron-zu-Neuron-Nachrichten werden mit einer kleinen Anzahl davon erreicht. Die Subtilität der Nachrichten kommt von Hunderten von verschiedenen Rezeptoren, die den Neurotransmitter empfangen und der Zelle helfen zu entscheiden, wie sie reagieren soll. In ähnlicher Weise kann eine große Gruppe von Personen die gleichen Nachrichten erhalten und völlig unterschiedliche Reaktionen darauf haben.

Sie haben wahrscheinlich von dem Neurotransmitter Dopamin gehört, der manchmal als „Belohnungs“-Chemikalie bekannt ist. Dopamin spielt tatsächlich eine Rolle bei der Wohlfühlreaktion auf das Gewinnen an einem Spielautomaten, das Finden der richtigen Antwort oder das Trinken eines Bieres. Aber weil es an eine Vielzahl von Rezeptoren binden kann, ist es auch an der Kontrolle von Bewegung, Wahrnehmung und Motivation beteiligt, neben vielen anderen Aktionen im Gehirn und Körper. Die Verhaltens-, emotionalen und körperlichen Symptome von HD sind zum großen Teil auf Veränderungen beim Senden und Empfangen von Dopamin-Nachrichten im Gehirn und auf Verletzungen oder den Verlust von Zellen zurückzuführen, die miteinander über Dopamin kommunizieren.

Sie haben vielleicht auch von Histamin gehört, einem chemischen Botenstoff, der am besten dafür bekannt ist, uns zum Niesen zu bringen, wenn die Bäume blühen, oder anzuschwellen als Reaktion auf einen Bienenstich. Sie nehmen vielleicht sogar regelmäßig Antihistaminika ein, um die Reaktion Ihres Körpers auf Blumen oder Haustiere zu bekämpfen. Aber andere Arten von Histaminrezeptoren finden sich überall im Nervensystem – sie regulieren die Freisetzung anderer Chemikalien und helfen bei der Steuerung verschiedener Funktionen wie Appetit und Denken. Wir assoziieren Histamin normalerweise nicht mit der Huntington-Krankheit, aber aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass wir es könnten.

Hybridrezeptoren und HD-Medikamente

Die Neurotransmitterrezeptoren für chemische Botenstoffe wie Dopamin und Histamin sind aus Untereinheiten aufgebaut, wie ein LEGO-Set. Manchmal mischen und kombinieren unsere Zellen die Untereinheiten von zwei verschiedenen Typen, um einen Hybrid- oder „heteromeren“ Rezeptor zu erhalten, der zwei Neurotransmitter empfangen kann. Dopamin-Histamin-Rezeptor-Heteromere wurden vor einigen Jahren entdeckt, und Wissenschaftler konnten kürzlich ein Medikament verwenden, das auf Histaminrezeptoren abzielt, um die Dopamin-Nachrichtenübertragung zu beeinflussen.

Wir wissen, dass Dopamin bei HD auf verschiedene Weise aus dem Ruder läuft, insbesondere in einem Bereich des Gehirns, der als Striatum bezeichnet wird. Dieser Bereich enthält viele Dopaminrezeptoren und ist besonders anfällig für die Schäden, die zu HD-Symptomen führen. Zum Beispiel verlieren Menschen mit HD allmählich die Zellen im Striatum, die Dopamin benötigen, um die Nachricht zu übermitteln: „Hey Muskeln, hört auf, euch zu bewegen!“, während andere Zellen auch Dopamin verwenden, um zu schreien: „Beweg dich, beweg dich!“ In der Zwischenzeit setzen andere Neuronen zusätzliche Bläschen Dopamin frei, was die „Beweg dich!“-Nachricht noch lauter macht und eine Kommunikationsüberlastung verursacht. Je mehr Zellen gestresst und des Schreiens müde werden, desto mehr beginnt sich der Körper der Person zu bewegen, und Verhaltensweisen und Denkmuster ändern sich.

Ein Ansatz, um den Stress auf Neuronen zu verringern und HD-Symptome zu behandeln, besteht darin, die Lautstärke der Dopamin-Nachrichten zu verringern, indem ein Medikament hinzugefügt wird, das dazu führt, dass weniger Bläschen freigesetzt werden, oder Dopaminrezeptoren abdeckt. Das ist so, als würde man weniger ausgehende Telefonanrufe zulassen oder einen Lautsprecher stumm schalten. Medikamente wie Tetrabenazin, Deutetrabenazin und Haloperidol (die Sie vielleicht als Xenazin, Ausedo und Haldol kennen) und viele andere konzentrieren sich darauf, die Dopamin-Anruflautstärke zu senken. Solche Medikamente können wirksam sein, um eine Vielzahl von HD-Symptomen zu behandeln.

Warum kümmern wir uns dann darum, wie Dopamin mit Histamin interagiert? Nun, wie Sie wahrscheinlich wissen, sind viele Medikamente, die direkt auf Dopamin wirken, auch mit belastenden Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Stimmungsschwankungen oder sogar Verdauungsproblemen verbunden, aufgrund der enormen Verteilung von Dopaminrezeptoren. Um dieses Problem anzugehen, haben sich einige Forscher auf Wege konzentriert, Dopamin an bestimmten Stellen, wie dem Gehirn, zu beruhigen, ohne seine Botschaft in anderen Bereichen des Körpers zu beruhigen. Ein aktueller Ansatz, der darauf abzielt, diese Spezifität zu erreichen, ist die gezielte Beeinflussung heteromerer Rezeptoren.

Gemischte Botschaften: Dopamin mit Antihistaminika beruhigen

Eine Gruppe von Wissenschaftlern mit Sitz hauptsächlich in Spanien und dem Vereinigten Königreich unter der Leitung von Dr. Peter McCormick konzentrierte sich kürzlich auf einen hybriden Dopamin-Histamin-Rezeptor. Er wird als D1R-H3R-Heteromer bezeichnet – es klingt kompliziert, aber wir werden es erklären. Dieser Rezeptor ist eine Kombination aus einem H3-Histaminrezeptor (H3R) und einem D1-Dopaminrezeptor (D1R). H3-Histaminrezeptoren sind wichtig für die Modifizierung von Neurotransmittern (einschließlich Dopamin), die Regulierung von Schlafmustern und die Beeinflussung der Kognition. Sie sind NICHT diejenigen, die an Allergien beteiligt sind. D1-Dopaminrezeptoren sind die am häufigsten vorkommenden Dopaminrezeptoren im Nervensystem. Sie haben viele Funktionen, einschließlich der Förderung der motorischen Leistung (Schreien „Beweg dich!“) und der Steuerung bestimmter Verhaltensweisen.

McCormick und Kollegen zusammen mit anderen Gruppen hatten zuvor D1R-H3R-Heteromere und die Überschneidung in der Dopamin- und Histamin-Nachrichtenübertragung entdeckt. In neuen Experimenten zeigten sie, dass die D1R-H3R-Heteromere im gesamten Gehirn junger Mäuse gefunden wurden, einschließlich des Striatums. Als gesunde Mäuse älter wurden, behielten sie diese Hybridrezeptoren, aber HD-Mäuse begannen, die D1R-H3R-Heteromere im Alter von etwa 5 Monaten zu verlieren. Dies ist das frühe mittlere Alter für eine HD-Maus, kurz bevor sie beginnen, frühe Maus-„Symptome“ zu zeigen, wie Schwierigkeiten beim Erlernen neuer Aufgaben und Verwirrung über neue Dinge in ihrer Umgebung.

Als nächstes fragte sich das Team, ob sie Gehirnzellen vor der Dopamin-Nachrichtenüberlastung schützen und die kranken Mäuse behandeln könnten, indem sie in Histamin eingreifen. Dazu verwendeten sie ein Antihistaminikum namens Thioperamid, das H3-Rezeptoren blockiert. Wenn Thioperamid auf D1R-H3R-Heteromeren landet, erhalten Zellen nicht nur weniger Histamin-Nachrichten, sondern auch weniger Dopamin-Nachrichten. Wenn Sie jemals einen Telefonanruf zu einem Festnetzanschluss getätigt haben, ist es, als würden Sie ein Besetztzeichen erhalten – niemand anderes kann durchkommen.

Als die Wissenschaftler den HD-Zellen, die in Laborschalen gezüchtet wurden, den Histaminblocker Thioperamid hinzufügten, reagierten die Zellen und überlebten besser angesichts der Dopamin-Überlastung. Bei 5 Monate alten HD-Mäusen, die noch einige D1R-H3R-Heteromere hatten, schützte Thioperamid Neuronen und verbesserte Bewegungen und Verhalten. Bei 7 Monate alten HD-Mäusen, die die Hybridrezeptoren verloren hatten, schützte Thioperamid jedoch Neuronen, half aber nicht mehr bei Verhaltensweisen oder Bewegungen.

Soll ich mir ein paar Allergie-Medikamente besorgen?

Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen, dass es möglich ist, Dopamin-Nachrichten zu beruhigen, indem man in Histamin-Nachrichten eingreift. Die Hauptexperimente in diesem Artikel wurden an HD-Zellen und -Mäusen durchgeführt, aber die Forscher untersuchten auch gespendete menschliche Gehirne von Personen mit und ohne HD. Die Forscher fanden auch D1R-H3R-Heteromere bei Menschen, aber diejenigen mit HD verloren sie im Laufe der Zeit, genau wie die Mäuse. Außerdem war Thioperamid am hilfreichsten, als die Mäuse zum ersten Mal krank wurden. Dies deutet darauf hin, dass der beste Zeitpunkt, um auf die Hybridrezeptoren abzuzielen, früh im Verlauf von HD wäre.

Die Nutzung der Überschneidung zwischen Dopamin- und Histamin-Nachrichtenübertragung ist ein interessanter Ansatz für HD-Therapeutika, der in den letzten zehn Jahren mehrfach aufgetaucht ist. Es bedeutet jedoch definitiv nicht, dass die Antihistaminika, die wir einnehmen, um Niesen und tränende Augen zu bekämpfen, Neuronen vor HD schützen werden. Diese Medikamente wirken auf andere Histaminrezeptoren, die als H1 (gezielt durch rezeptfreie Medikamente wie Benadryl) und H2 (gezielt durch Medikamente wie Pepcid AC) bekannt sind, während Thioperamid den H3-Rezeptor blockiert. Und diese Eins, Zwei oder Drei ist wichtig, genau wie wenn Sie eine bestimmte Person anrufen möchten, benötigen Sie die richtige Nummer.

Einer der Hauptgründe, Forschungsanstrengungen auf Histamin-Dopamin-Rezeptor-Heteromere zu konzentrieren, ist die Vermeidung der unerwünschten Auswirkungen einer direkten Veränderung des Dopaminspiegels. Die gezielte Beeinflussung von Histamin hat jedoch ihre eigenen Nebenwirkungen, und Thioperamid ist keine Ausnahme. Es war eines der ersten Medikamente, die jemals entdeckt wurden, um auf Histaminrezeptoren zu wirken, und wurde tatsächlich in Humanstudien für andere Krankheiten getestet, kann aber schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, insbesondere in der Leber.

Obwohl eine Humanstudie mit Thioperamid für HD kein wahrscheinliches Ergebnis dieser Forschung ist, ist dies das erste Mal, dass jemand gezeigt hat, dass Rezeptor-Heteromere ein potenzielles Angriffsziel für Medikamente gegen HD sind. Zukünftige Studien werden dieses neue Wissen wahrscheinlich nutzen, um die Spezifität von Behandlungen zu erhöhen, die entwickelt wurden, um Gehirnzellen zu schützen und gleichzeitig Auswirkungen in anderen Teilen des Körpers zu verhindern. Die Studie beleuchtet einen von vielen kreativen Ansätzen für HD-Behandlungen, die die Art und Weise verändern, wie unsere Neuronen miteinander sprechen.

Mehr erfahren

• Originalstudie zu Thioperamid, veröffentlicht in eLife. (Open Access)