Die Struktur des Proteins, das die Huntington-Krankheit verursacht, enthüllt

Die Ursache der Huntington-Krankheit ist seit 1993 bekannt, doch die physikalische Struktur des gesunden Huntingtin-Proteins erwies sich bisher als schwer zu entdecken. Deutsche Wissenschaftler haben nun erstmals die Form des Huntingtin-Proteins enthüllt. Obwohl die Struktur der mutierten Form des Proteins nicht untersucht wurde, bietet diese Studie eine hervorragende Grundlage, auf der aufgebaut werden kann, und wird die Bemühungen zur Medikamentenentwicklung vorantreiben.

Kenne deinen Feind

Eines der größten Probleme in der HD-Forschung ist bisher, dass wir zwar wissen, was die Krankheit verursacht – ein schädliches Protein namens mutiertes Huntingtin. Wir kennen sogar einige Wege, auf denen das mutierte Protein im menschlichen Gehirn verheerende Schäden anrichtet. Aber bisher hatten wir keine Ahnung, wie das Protein tatsächlich aussieht. Das macht den Versuch, Schäden zu verhindern, sehr schwierig! Stell dir vor, du bist ein Bauer, dessen Ernte jede Nacht von einem Tier beschädigt wird. Hättest du ein Foto des Tieres, das den Schaden verursacht, wäre es einfacher herauszufinden, wie man es verhindern kann. Ein betrunkener Elefant würde eine andere Strategie erfordern als ein Heuschreckenschwarm. Genauso ist es, wenn wir Gehirnkrankheiten bekämpfen: Zu wissen, wie ein Protein aussieht, ist eine enorme Hilfe, um zu verstehen, wie es funktioniert und wie man Medikamente herstellt, um sein Verhalten zu ändern.

Coole Wissenschaft – im wahrsten Sinne des Wortes

Die in dieser speziellen Studie verwendete Technik ist die Crème de la Crème der Mikroskopie, so sehr, dass sie letztes Jahr mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet wurde. Sie wird Kryo-Elektronenmikroskopie genannt, auch bekannt als Kryo-EM. Dabei wird ein Elektronenstrahl auf eine Probe geschossen, die mit einer superkalten Flüssigkeit eingefroren wurde. Wenn wir „cool“ sagen, meinen wir nicht wie ein Bier oder ein Smoothie – diese Technik beinhaltet das Abkühlen von Proteinen auf mehrere hundert Grad unter dem Gefrierpunkt.

Wenn die Elektronen auf die Probe treffen, streuen sie leicht, bevor sie auf einen Elektronendetektor treffen, der ein Bild wie der Lichtdetektor in einer Digitalkamera aufbaut. Aber ein Bild ist nicht genug – Hunderte von „Fotos“ müssen aus verschiedenen Winkeln aufgenommen und dann vom Computer kombiniert werden, um die 3D-Form des Proteins zu enthüllen.

Die durch Kryo-EM erzeugten Bilder sind so präzise, dass die Autoren dieser Studie – ein Team unter der Leitung von Stefan Kochanek von der Universität Ulm – die Struktur von Huntingtin bis auf ein Milliardstel eines Zentimeters genau dokumentieren konnten! Die Studie ergab, dass das Protein im Wesentlichen aus zwei Teilen bestand, die durch eine Brückenregion verbunden waren. Dies ist ein sehr wichtiges Ergebnis, da es darauf hindeutet, dass die Funktion von Huntingtin darin bestehen könnte, als eine Art Proteinknotenpunkt zu fungieren. Mit anderen Worten, es ist ein Mutterschiff, an dem viele verschiedene Protein-Raumschiffe andocken.

Was ist daran so wichtig?

Du fragst dich vielleicht, warum es so lange gedauert hat, das herauszufinden? Im Grunde liegt es daran, wie kompliziert und biegsam das Huntingtin-Protein ist. Um ein 3D-Bild des Proteins zu erstellen, muss es aus vielen verschiedenen Winkeln fotografiert werden, aber damit die Puzzleteile perfekt zusammenpassen, muss das Protein während des gesamten Prozesses in derselben Position bleiben. Unglücklicherweise geschieht dies beim Huntingtin-Protein allein nicht. Um dies zu umgehen, verwendeten die Forscher dieser Studie ein anderes Protein namens „Huntingtin-assoziiertes Protein 40“ oder HAP40, das an beide Segmente von HTT sowie an die Brückenregion binden und es im Wesentlichen in einer Position fixieren konnte, um zu verhindern, dass es sich bewegt. Dies stabilisierte das Protein lange genug, damit das „Fotoshooting“ stattfinden konnte.

Was ist mit dem mutierten Protein?

Die gerade bekannt gegebene Struktur war die des normalen, gesunden Huntingtin-Proteins, das Wissenschaftler als „Wildtyp“ bezeichnen. Aber was ist mit der Struktur des mutierten Huntingtins? Sicherlich müssen wir wissen, wie dieses Protein aussieht, um tatsächlich bei HD zu helfen?

Einerseits ja, es besteht immer noch eine dringende Notwendigkeit, die Struktur der schädlichen Version von Huntingtin zu identifizieren, und das wäre super hilfreich für die Entwicklung von Therapien zur Bekämpfung der schädlichen Auswirkungen des mutierten Proteins. Dies stellt jedoch eine ganze Reihe weiterer potenzieller Herausforderungen für Forscher dar.

Leider verändert das Vorhandensein der Mutation die Art und Weise, wie das Protein mit anderen Proteinen interagiert. Das ist wahrscheinlich einer der Gründe, warum es schädlich ist. Denk daran, dass der Erfolg des Fotoshootings davon abhing, dass Huntingtin an ein anderes Protein, HAP40, bindet. Aber das Vorhandensein der Mutation könnte bedeuten, dass Huntingtin und HAP40 nicht mehr so gut zusammenhalten, was bedeutet, dass das Kryo-EM-Fotoshooting nicht so gut funktioniert. Die Autoren deuteten in ihrem Artikel auf dieses Problem hin.

Wie kann das helfen?

Die Struktur des mutierten Proteins wird hoffentlich mit der Zeit kommen, jetzt, da das gesunde bekannt ist. Aber allein die Kenntnis der Struktur des gesunden Huntingtin-Proteins ist bereits eine große Sache. Trotz jahrzehntelanger Forschung verstehen wir immer noch nicht alle Aufgaben, die Huntingtin in unseren Zellen erfüllt, nicht nur im Gehirn, sondern im ganzen Körper. Aber da die Struktur eines Proteins im Grunde bestimmt, wie es mit anderen Molekülen interagiert, können wir diese Ergebnisse nun nutzen, um herauszufinden, welche verschiedenen Funktionen Huntingtin haben könnte und wie es diese erreicht. Im Wesentlichen ist diese Entdeckung eine Glühbirne, die bedeutet, dass wir nicht mehr im Dunkeln tappen, um die Huntingtin-Funktion zu verstehen und zu enthüllen.

Schließlich wird dieses Ergebnis einen großen Schub für die Bemühungen geben, neue Medikamente zur Bekämpfung der Huntington-Krankheit zu entwickeln, insbesondere wenn es dazu führt, zu enthüllen, wie das mutierte Protein aussieht. Es könnte die Entwicklung gezielter Medikamente ermöglichen, die das Huntingtin-Protein weniger toxisch machen, während die hilfreichen Funktionen des gesunden Proteins geschützt werden. Hoffentlich wird diese Entdeckung eine neue Ära für die gezielte Medikamentenentwicklung bei der Huntington-Krankheit einleiten, die sich auf die bekannte Struktur des Huntingtin-Proteins konzentriert.

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• Artikel in Nature (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)