Huntington-Krankheit: Therapiekonferenz 2018 – Tag 1

Jeff und Ed berichten von der Huntington-Krankheit-Therapiekonferenz – dem größten jährlichen Treffen von HD-Forschern. Die diesjährige Konferenz ist größer und spannender denn je.

Dienstagvormittag – Verbindungen im Gehirn

Guten Morgen vom ersten Tag der HD-Therapiekonferenz 2018 im sonnigen Palm Springs!

Rui Costa von der Columbia University eröffnet die Sitzung mit einer Diskussion über die Hirnkreisläufe, die bei HD frühzeitig gestört sind – die sogenannten „Basalganglien“. Diese Regionen helfen dem Gehirn, die auszuführenden Bewegungen auszuwählen.

Phillip Star von der UCSF ist ein Neurochirurg, der sich für HD interessiert. Er gibt einen Überblick über die Geschichte der therapeutischen Hirnchirurgie bei HD, die bisher recht begrenzt war. Starr stellt dem Publikum neu entwickelte Geräte vor, mit denen Forscher monate- oder sogar jahrelang die Hirnaktivität von menschlichen Freiwilligen aufzeichnen können. Wirklich cool! Starr ist einer der wenigen Forscher, die die Aktivität von Gehirnzellen bei HD-Patienten aufgezeichnet haben. Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit zeichnet Starrs Team an zwei verschiedenen Stellen in den Kreisläufen auf, die die Bewegung steuern. Sie haben Muster der Hirnaktivität identifiziert, die auftreten, wenn Patienten bestimmte Symptome erleben. Starr schlägt vor, dass ähnliche Aufzeichnungen bei HD-Patienten uns helfen könnten, sowohl die Bewegungs- als auch die Nicht-Bewegungssymptome von HD zu verstehen.

Henry Yin von Duke untersucht ebenfalls die Hirnkreisläufe, die die Bewegung steuern, und zwar mit Mäusen. Er ist in der Lage, die Hirnaktivität drahtlos aufzuzeichnen und mit Videoaufzeichnungen des Verhaltens des Tieres zu vergleichen. Yins Labor hat eine sehr detaillierte Karte der Hirnkreisläufe erstellt, die die Richtung und Geschwindigkeit von Bewegungen steuern. Da Bewegungsprobleme ein so großer Teil von HD sind, hat Yin begonnen, HD-Mausmodelle zu untersuchen. Yin stellt fest, dass HD-Mäuse viel variablere Bewegungen haben als normale Mäuse – und sie haben Schwierigkeiten, Ziele genau zu erreichen.

Baljit Khakh von der UCLA untersucht eine Art von Gehirnzelle, die als „Astrozyt“ bezeichnet wird. Diese Zellen machen fast die Hälfte des Gehirns aus, sind aber wenig verstanden. Khakhs Labor konzentriert sich darauf, Astrozyten zu verstehen und wie sie bei Hirnerkrankungen nicht richtig funktionieren. Khakhs Labor hat ein neues Werkzeug entwickelt, mit dem sie Astrozyten aus intakten Gehirnen isolieren und Veränderungen untersuchen können, die in HD-Mausmodellen während des Alterns auftreten.

Als Nächstes informiert uns Marielle Delnomdedieu über das 5,5-Jahres-Programm von Pfizer, das sich mit einer Hirn сигнальной Substanz namens PDE10A befasst, um zu versuchen, HD zu behandeln. Das PDE10A-Programm gipfelte in einer Studie namens Amaryllis. Die Studie war negativ – das Medikament verbesserte die HD-Symptome insgesamt nicht –, aber wie wir damals sagten, es war eine gute Idee, die sorgfältig getestet wurde, und wir haben viel gelernt. 270 HD-Patienten in 6 Ländern testeten Pfizers PDE10A-blockierendes Medikament PF-02545920 (einprägsam!). Die Rekrutierung für die Studie verlief schnell und effizient – tolle Arbeit, HD-Community! Leider verbesserte das Medikament weder die Bewegung noch die kognitive Funktion, aber Pfizer hat nun die Datenmenge aus der gesamten Studie analysiert. Viele Aspekte von HD wurden in der Studie gemessen. Das Medikament war ziemlich sicher und gut verträglich. Bei einigen Personen verschlimmerten sich die unwillkürlichen Bewegungen und einige Personen fühlten sich schläfrig, aber die Nebenwirkungen schienen sich mit der Zeit zu legen. Patienten in der Amaryllis-Studie wurden alle eingeladen, das Medikament in einer „Open-Label“-Verlängerungsstudie weiter einzunehmen – Open-Label bedeutet, dass die Patienten sicher wussten, dass sie das Medikament erhalten. Es gab keine Veränderung bei den in der Studie verwendeten funktionellen Messungen – Beurteilungen, wie viel eine Person in ihrem Alltag tun kann. Bei der detaillierten Betrachtung der kognitiven Daten gab es einen Hinweis darauf, dass sich die Leistung für einige Wochen verbesserte, dann aber wieder auf den vorherigen Stand zurückkehrte. Aber wir müssen vorsichtig sein, dies nicht zu überinterpretieren – es ist eine interessante Beobachtung, die uns helfen könnte, das Medikament und das Gehirn zu verstehen. Bei ein paar computergestützten Messungen der Bewegungsfunktion (sogenannte Q-Motor-Tests) gab es wiederum einen Hinweis auf eine kurzlebige Verbesserung, die wieder verschwand. Für uns deutet dies darauf hin, dass das Medikament möglicherweise den richtigen Teil des Gehirns kitzelt, aber HD ist eine wirklich harte Nuss, die es zu knacken gilt.

Dienstagnachmittag – Stammzellen

Die wissenschaftlichen Sitzungen am Nachmittag befassen sich mit Stammzellen und regenerativer Medizin.

Clive Svendsen von Cedars Sinai stellt die Arbeit des HD iPSC Consortium vor – einer Gruppe von Wissenschaftlern, die daran arbeiten, Hautzellen in Gehirnzellen zu verwandeln. IPSC steht für induzierte pluripotente Stammzellen. Das bedeutet Zellen aus dem Körper, denen vorgegaukelt werden kann, dass sie sich in einem Embryo befinden, und die sich zu jedem Organ wie Muskel- oder Gehirnzellen entwickeln können. Svendsen verwendet „Brain-on-a-Chip“-Methoden, um diese iPSCs zur Untersuchung von HD zu verwenden. Kleine Neuronenhaufen, die auf winzigen Flächen auf einem Mikrochip wachsen, der ihr Wachstum steuern und ihre Reaktionen messen kann. Techniken wie diese ermöglichen komplexere Experimente, die reale Gehirne genauer modellieren, als wenn man einfach Stammzellen in eine Petrischale gibt. Svendsens Chip-Gehirne haben mehrere Zelltypen und Blutgefäße wie das echte Gehirn. Man kann auch sehen, wie die HD-Gehirne-auf-einem-Chip auf Medikamente reagieren. Das sind also Stammzellen zur Modellierung der Huntington-Krankheit. Was ist mit der Behandlung von HD mit Stammzellen? Verlorene Neuronen durch neue, gesunde ersetzen? Einige Patienten erhielten vor vielen Jahren eine Transplantation von Stammzellen, und es gab eine kurze Verbesserung, aber schließlich starben die transplantierten Zellen ab. Der Schwerpunkt liegt nun darauf, die Zellen besser zu züchten und sie in die richtige Art von Gehirnzelle zu verwandeln, bevor neue Studien an Patienten begonnen werden. Neuronen – die Gehirnzellen, die mit Elektrizität denken – sind wirklich schwer in eine Behandlung umzuwandeln. Es könnte einfacher und produktiver sein, eine andere Art von Gehirnzelle namens Astrozyten zu verwenden. Astrozyten sind eine Art von Gehirnzelle, die Neuronen unterstützt und verbindet. Sie können leichter hergestellt werden als Neuronen, und man kann sie umprogrammieren, um Chemikalien herzustellen, die Neuronen unterstützen. Wir nennen diese Chemikalien „Wachstumsfaktoren“, und sie haben Namen wie GDNF und BDNF. Svendsen führt jetzt eine klinische Studie mit Stammzellen durch, die in die Wirbelsäule injiziert werden, um ALS (motorische Neuronenerkrankung) zu behandeln.

Als Nächstes präsentiert Bruno Chilian von Evotec Arbeiten mit Stammzellen, die speziell entwickelt wurden, um die CAG-Genexpansion zu untersuchen, die HD verursacht. Anstatt Stammzellen von vielen verschiedenen HD-Patienten herzustellen, nahm Chilian „normale“ Zellen und verwendete Gentechnik, um ihnen abnormal lange CAG-Wiederholungen im Huntington-Gen zu verleihen, mit mehreren verschiedenen Längen. Dies bedeutet, dass die Zellen in jeder Hinsicht identisch sind, AUSSER der CAG-Wiederholungslänge, und alle Unterschiede darauf zurückzuführen sind. Mit diesen Methoden kann man Tausende von Zellen mit unterschiedlichen CAG-Wiederholungslängen untersuchen und mit Computern herausfinden, wo die Unterschiede liegen. Cooles Zitat, das viel darüber aussagt, wie Wissenschaft funktioniert: „Wir haben das Experiment wiederholt, und zum Glück ist etwas anderes schiefgegangen.“ Chilans Team verwendet Software, die eher wie ein E-Mail-Spamfilter funktioniert, um herauszufinden, wie sich HD-Zellen von normalen Zellen unterscheiden. Frühe Tage für diese Methoden, aber sie könnten neue und grundlegende Dinge darüber aufdecken, wie die HD-Mutation dazu führt, dass im Gehirn etwas schiefgeht.

Josep Canals, Univ. Barcelona, untersucht den Prozess, bei dem sich Stammzellen in Neuronen verwandeln, die Art von Gehirnzellen, die bei HD nicht richtig funktionieren und absterben. Das Verständnis dieses Prozesses ermöglicht es Canals‘ Labor, eine große Anzahl von Neuronen in Schalen im Labor zu züchten – nützlich sowohl für die Grundlagenforschung als auch als Quelle für gesunde Zellen für Experimente mit Zelltransplantation.

Leslie Thompson, UCI, verwendet Stammzellen auf eine etwas andere Weise als die vorherigen Redner. Ihr Labor transplantiert Stammzellen in die Gehirne von HD-Mäusen in der Hoffnung, ihre Symptome zu verbessern. Für diese Experimente werden 100.000 Zellen in jede Hälfte der Gehirne von HD-Mäusen injiziert, gefolgt von Tests ihres HD-ähnlichen Verhaltens. Diese Behandlung verbesserte die Bewegungssymptome der Mäuse signifikant. Einige der injizierten Zellen wachsen zu reifen Neuronen heran und bilden Verbindungen mit anderen Neuronen im Gehirn, was darauf hindeutet, dass die injizierten Zellen funktionsfähig sind. Thompsons Team ist daran interessiert, in naher Zukunft zu klinischen Studien am Menschen überzugehen.

Jane Lebkowski, Asterias Biotherapeutics, ist ebenfalls daran interessiert, Stammzellen als Behandlung einzusetzen, in ihrem Fall für Rückenmarksverletzungen. Sie beendet die Sitzung über Stammzellen, indem sie den Weg zur Verwendung von Stammzellen in klinischen Studien beschreibt. Die Verwendung von Zellen als Behandlungen ist wirksam, bringt aber eine Reihe von Komplikationen mit sich, die sorgfältig ausgearbeitet werden müssen, bevor Studien am Menschen durchgeführt werden. Asterias hat Patienten mit Rückenmarksverletzungen in mehreren Studien Stammzellen verabreicht, sodass ihre Erfahrung eine große Hilfe für Forscher sein wird, die an ähnlichen Studien für HD interessiert sind.

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• HD Therapeutics Conference website