Feind vor den Toren – Huntingtin stört den nukleären Transport
Zwei aktuelle Studien zeigen, wie ein zelluläres Grenzkontrollsystem bei HD versagt, und eröffnen neue Wege für die HD-Forschung.
Spannende neue Studien liefern Beweise dafür, dass eine bestimmte Art des zellulären Transports bei der Huntington-Krankheit schiefläuft. Insbesondere haben Forscher herausgefunden, dass der Verkehr in und aus dem Kontrollzentrum der Zelle – dem
Zelluläre Grenzkontrolle
Im Zentrum jeder Zelle befindet sich ein komplexes, geschäftiges Zentrum der Informationsspeicherung und -verarbeitung – der Zellkern. Der Zellkern ist von einer doppelwandigen Grenze oder Membran umgeben, die ihn vom Rest der Zelle trennt. Die Kernmembran ermöglicht es dem Zellkern, seinen wertvollen Inhalt, das Molekül des Lebens, die DNA, zu schützen.
Die DNA ist die Bedienungsanleitung für die Herstellung von Proteinen, die die Zelle zum Überleben, Wachsen und Teilen benötigt. Im Grunde muss der Zellkern Informationen über den Zustand der Zelle erhalten, entscheiden, welche Proteine hergestellt werden müssen, und chemische Signale, sogenannte mRNA (wobei das „m“ für Messenger steht), zurück über die Membran senden, wo der Großteil der Proteinproduktion stattfindet.
Insgesamt muss die Kernmembran nützliche Chemikalien durchlassen und gleichzeitig potenziell schädliche Chemikalien, wie solche, die die DNA schädigen könnten, fernhalten. Um dies zu erreichen, haben Zellen einen Weg gefunden, den Verkehr über die Membran zu kontrollieren.
Jeder Zellkern ist mit Tausenden von Poren übersät, die als Tore in und aus dem Zellkern fungieren. So wie ein Reisepass einer Person erlaubt, eine Sicherheitsschleuse an einer Grenze zu passieren, müssen Proteine, die Zugang zum Zellkern wünschen, normalerweise eine kurze Sequenz aufweisen, die ihnen das Überqueren der Pore ermöglicht. Wenn sie die richtige Sequenz vorweisen können, transportiert sie eine spezialisierte Proteinbegleitung durch die Pore. In der Zelle kostet diese Bewegung Energie, wie das Bezahlen einer Maut. Der Nachteil eines so fein abgestimmten Grenzkontrollsystems ist, dass es, wenn es beeinträchtigt wird, eine Katastrophe für die Zelle bedeuten kann.
Es wird angenommen, dass Kernporen mit zunehmendem Alter ihre Fähigkeit verlieren, den durch sie hindurchgehenden Verkehr selektiv zu filtern, was zum normalen menschlichen Altern beitragen könnte. Menschen, die Mutationen erben, die die Form der Kernmembran stören, altern verheerend schnell, ein Zustand, der als
Verformte Membranen
In der ersten Studie, geleitet von Dr. Jeffrey Rothstein von der Johns Hopkins University, untersuchten Forscher Gehirnzellen alternder Mäuse und achteten dabei besonders auf die Formen der Kernmembranen. Sie fanden heraus, dass die Membranen mit zunehmendem Alter der Mäuse immer stärker verformt wurden und dabei Beulen oder Falten zu entwickeln schienen.
„Diese Ergebnisse zeigen, dass HD Probleme beschleunigen könnte, die normalerweise in alternden Zellen auftreten.“
Sie wiederholten dann ihr Experiment, diesmal jedoch mit HD-Mäusen, und fanden heraus, dass Anomalien in der Kernmembran häufiger waren und in einem früheren Alter auftraten. Wichtig ist, dass sie den gleichen Effekt sahen, als sie Zellen von Menschen mit und ohne HD verglichen. Diese Ergebnisse zeigen, dass HD Probleme beschleunigen könnte, die normalerweise in alternden Zellen auftreten.
Den Boten ausschalten
Um zu sehen, ob die Veränderungen in der Membranform den Transport darüber beeinflussten, untersuchten sie die mRNA-Spiegel im Zellkern. Wie bereits erwähnt, muss mRNA Botschaften vom Zellkern über die Membran zum Rest der Zelle transportieren.
Normalerweise befindet sich die mRNA in der Nähe der proteinproduzierenden Maschinerie in der Zelle, aber sowohl in menschlichen als auch in Mäusezellen führte mutiertes Huntingtin zu einer Ansammlung von mRNA im Zellkern. Dies deutet darauf hin, dass der Transport von mRNA über die Membran bei HD blockiert sein könnte.
Wie könnte dies geschehen? Die Forscher untersuchten zwei Proteine, die normalerweise den nukleären Verkehr steuern, genannt Gle1 und RanGAP1. Das erste Protein, Gle1, ist eine Begleitung, die der mRNA hilft, durch die Kernporen zu gelangen. Das zweite, RanGAP1, stellt sicher, dass auf der Innenseite der Membran Energie zur Verfügung steht, damit mRNAs, die aus dem Zellkern austreten, die „Maut“ bezahlen können, um durch die Poren zu gelangen.
Beide Proteine schienen an Aggregaten von mutiertem Huntingtin zu haften, die entweder im Zellkern oder direkt außerhalb des Zellkerns gefunden wurden. Dies könnte sie daran hindern, der mRNA durch die Pore zu helfen, was die Ansammlung von nukleärer mRNA in HD-Zellen erklären könnte.
Interessanterweise fanden sie heraus, dass die DNA, die normalerweise durch die Kernmembran geschützt ist, in HD-Zellen mehr Schäden angesammelt hatte. Es ist jedoch noch unklar, ob dies durch die beschädigten Zellkerne oder durch andere Mechanismen verursacht wurde (wie sie in diesem aktuellen HDBuzz-Artikel beschrieben sind: https://en.hdbuzz.net/233).
Undichte Poren
In der zweiten aktuellen Studie, geleitet von Dr. Clotilde Lagier-Tourenne vom Massachusetts General Hospital, untersuchten Forscher ebenfalls RanGAP1. Sie fanden, wie in der ersten Studie, dass es an mutierten Huntingtin-Aggregaten haftete.
Sie konzentrierten sich dann auf die Kernporen selbst – sie sahen, dass zwei Proteine, die die Poren bilden, ebenfalls an Huntingtin-Aggregaten hafteten und im gesamten Zellinneren verstreut zu sein schienen, anstatt an der Membran lokalisiert zu sein, wo sich die Poren befinden. Dies deutet darauf hin, dass die Grundstruktur der Poren bei HD beeinträchtigt sein könnte.
Die Forscher untersuchten als Nächstes Proteinkargos, die durch die Pore transportiert werden, und fanden heraus, dass die Kargos dazu neigten, auf der einen oder anderen Seite der Kernmembran fehlplatziert zu sein, was darauf hindeutet, dass der Filtermechanismus der Poren bei HD möglicherweise nicht effektiv funktioniert, was zu „undichten“ Poren führt.
Kann der nukleäre Transport bei HD gerettet werden?
„Es ist immer spannend, einen völlig neuen Weg zu entdecken, auf dem HD Zellen Probleme bereitet, was potenziell Türen zu Behandlungen öffnet.“
Schließlich testeten die Forscher, ob sie den nukleären Transport in ihren Experimenten verbessern könnten. Sie fanden heraus, dass sie durch künstliche Erhöhung der RanGAP1-Spiegel – beteiligt an der Energiezahlung, die oft zum Überqueren der Pore erforderlich ist – einige der negativen Auswirkungen von HD bei Fliegen reduzieren konnten.
Zusätzlich konnten sie Medikamente einsetzen, die auf den nukleären Transport abzielen, um den normalen Transport über die Membran in HD-ähnlichen Zellen, die im Labor gezüchtet worden waren, wiederherzustellen. Zum Beispiel verhindert ein Medikament namens KPT-350, dass eine der Proteinbegleitungen Dinge aus dem Zellkern transportiert. Das Medikament schien dem Effekt der undichten Poren entgegenzuwirken und das Gleichgewicht zwischen den Kargos innerhalb und außerhalb des Zellkerns wiederherzustellen.
Zusammenfassend
Es ist ermutigend, dass zwei Teams aus unterschiedlichen Ausgangspunkten zu derselben wichtigen Schlussfolgerung gelangten – dass HD den nukleären Transport schädigt. Beide Studien verwendeten eine Vielzahl von Tiermodellen und Experimenten, einschließlich Zellen, die von HD-Patienten stammen, sodass wir ziemlich zuversichtlich sein können, dass HD einen Einfluss auf den nukleären Transport hat.
Ein Team zeigte prinzipiell, dass nukleäre Transportdefekte mit Medikamenten angegangen werden könnten. Diese Experimente wurden jedoch an im Labor gezüchteten Zellen durchgeführt, und es müssen weitere Tests durchgeführt werden, um zu sehen, ob der nukleäre Transport in realistischeren Systemen wie Tiermodellen korrigiert werden kann.
Es ist noch unklar, wie genau die nukleäre Grenzkontrolle bei HD beeinträchtigt wird. Während diese Studien zeigen, dass Schlüsselkomponenten der Transportmaschinerie, wie RanGAP1 und Gle1, an Aggregaten von mutiertem Huntingtin im Zellkern haften können, deutet eine andere aktuelle Studie darauf hin, dass nur Aggregate außerhalb des Zellkerns den nukleären Transport schädigen. Andererseits konnten die beiden Studien in diesem Artikel zeigen, dass Probleme mit dem nukleären Transport auch ohne offensichtliche Aggregate auftreten können. In zukünftigen Arbeiten wird es wichtig sein, die Beziehung zwischen Aggregaten und nukleärem Transport zu testen.
Es ist immer spannend, einen völlig neuen Weg zu entdecken, auf dem HD Zellen Probleme bereitet, was potenziell Türen zu Behandlungen öffnet. Eine Gewissheit ist, dass diese neuen Erkenntnisse eine Flut von Forschungsaktivitäten zu nukleären Transportdefekten bei HD auslösen werden. Wir freuen uns auf die nächste Studie.
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