Schafe als Leittiere der Herde: Stoffwechsel und Biomarker bei HD
Schafe können uns helfen, HD-Biomarker zu identifizieren und Stoffwechselveränderungen zu erkennen, die auftreten, bevor sich Symptome entwickeln.
Neben der Beeinträchtigung von Bewegung, Stimmung und Denken umfasst HD eine komplexe Reihe von Veränderungen im Körper, die bei verschiedenen Personen schwer vorherzusagen sind. Kürzlich konnten Forscher durch die Untersuchung einer Gruppe von HD-Schafen konsistente frühe Veränderungen im Stoffwechsel identifizieren. Dieses große Tiermodell hilft Wissenschaftlern, veränderte Substanzen im Blut zu verfolgen, die das Fortschreiten von HD und das Ansprechen auf die Behandlung vorhersagen könnten.
Gestörter Stoffwechsel bei HD
Menschen mit Huntington-Krankheit erleben oft extremen Gewichtsverlust, auch bekannt als Kachexie. Neben übermäßigen Bewegungen ist Kachexie eines der bekanntesten Anzeichen von HD, aber es war historisch eine Herausforderung, dies zu erklären. Anfangs wurde angenommen, dass die ständigen sich wiederholenden Bewegungen der Chorea überschüssige Energie verbrannten oder dass zunehmende Schwierigkeiten beim Essen und Schlucken zu Gewichtsverlust führten. Detaillierte chemische Analysen von Gewebe- und Blutproben von Patienten und Modellorganismen haben jedoch zu neueren Theorien über Gewichtsverlust bei HD geführt. Tatsächlich umfasst Kachexie eine komplexe Reihe von Veränderungen des zellulären Stoffwechsels, was bedeutet, dass HD die Fähigkeit des Körpers beeinträchtigt, Nahrung in Energie umzuwandeln.
Die Verfolgung von Stoffwechselveränderungen bei HD ist ein wichtiges Ziel, zum Teil, weil es uns helfen kann, Gewichtsverlust zu bekämpfen. Darüber hinaus könnte die Untersuchung der Auswirkungen von HD außerhalb des Gehirns neuartige Biomarker aufdecken, Messungen, die verwendet werden können, um das Fortschreiten von HD vorherzusagen. Biomarker können die Diagnostik und Arzneimitteltests einfacher und zuverlässiger machen, insbesondere wenn sie im Blut nachweisbar sind. Sie können uns auch helfen zu verstehen, wie sich HD auf viele Facetten des Lebens auswirkt, einschließlich Energie, Appetit und Schlaf. Kürzlich analysierten Forscher in Großbritannien und Australien das Blut eines bemerkenswerten Tiermodells: Huntington-Krankheit-Schafe. Ihre Ergebnisse zeigten überraschende Unterschiede zwischen normalen und HD-Schafen, die zu unserem Verständnis des veränderten Stoffwechsels bei HD beitragen und zur laufenden Suche nach HD-Biomarkern beitragen.
Messung von Metaboliten zur Verfolgung von HD
Wenn Zellen die Zucker, Proteine und Fette in der Nahrung abbauen, werden Nährstoffe in Brennstoff umgewandelt. Dieser Prozess erzeugt Tausende von einzelnen Substanzen, die als Metaboliten bekannt sind. Da viele Metaboliten im Blut oder in der Flüssigkeit zirkulieren, die das Gehirn umgibt, ist die Messung ihrer Spiegel eine gängige Methode, um Stoffwechselveränderungen zu untersuchen. Forscher können eine Metabolomik-Studie durchführen, in der sie gleichzeitig Hunderte oder Tausende von Metaboliten in Blut, Liquor (CSF) oder Gewebe messen. Durch den Vergleich von Proben von gesunden Personen und HD-Patienten können wir besser verstehen, welche Arten von Veränderungen mit der Krankheit verbunden sind.
Aus diesen Studien haben wir gelernt, dass viele Metaboliten bei HD gestört sind, aber leider sind die experimentellen Daten oft inkonsistent. Metaboliten können zwischen Individuen und sogar innerhalb derselben Person stark variieren. Die Spiegel können sich je nach Tageszeit, wie kürzlich die Person gegessen oder geschlafen hat, ihrem Stresslevel und dem Inhalt ihrer letzten Mahlzeit ändern. Bei Menschen sind diese Faktoren extrem schwer zu kontrollieren. Wenn die Teilnehmer nicht rund um die Uhr in einem Studienzentrum leben, genau die gleiche Diät einhalten und genau den gleichen Zeitplan einhalten würden, wäre es schwierig festzustellen, welche Stoffwechselveränderungen durch HD verursacht wurden und welche durch andere Faktoren.
Wie bei vielen biologischen Fragen überwinden Wissenschaftler diese Herausforderung normalerweise, indem sie Labormäuse untersuchen, die auf extrem kontrollierte Weise gefüttert und untergebracht werden können. Der Nachteil ist, dass Nagetiere Nahrung und Energie ganz anders verarbeiten als Menschen. Zum Beispiel haben sie einige unähnliche Metaboliten, ihre Stoffwechselrate ist viel höher und – lustige Tatsache – sie können sich nicht übergeben, um Giftstoffe loszuwerden. Dies schließt Mäuse sicherlich nicht von der Stoffwechselforschung aus, aber bei der Suche nach Biomarkern wollten HD-Forscher ein größeres und potenziell relevanteres Modell verwenden.
HD-Schafe
Es ist eine Weile her, dass wir über das Schafmodell der Huntington-Krankheit berichtet haben. Professorin Jenny Morton von der Universität Cambridge hat sich für den Einsatz von gentechnisch veränderten Schafen zur Erforschung von HD eingesetzt. Morton leitete zusammen mit Forschern in Großbritannien, Australien und den Niederlanden auch die jüngste Studie über deren Stoffwechselprodukte. Wenn Sie sich fragen: „Warum Schafe?“, ist die Antwort vielschichtig. Erstens sind das Gehirn und der Körper eines Schafs der Größe eines Menschen viel ähnlicher, und auch die chemische Zusammensetzung ist ähnlich. Schafe sind in der Lage, komplexe Verhaltensaufgaben zu erlernen, und sie sind nicht teuer in der Haltung, wenn man den Platz hat (Hallo, Australien). Am wichtigsten ist, dass bei einer Stoffwechselstudie die Futter-, Unterbringungs-, Bewegungs- und Schlafpläne eines Schafs sehr sorgfältig kontrolliert werden können. Jedes Schaf kann mit spezieller Ausrüstung ausgestattet werden, um über einen ganzen Tag und eine ganze Nacht Blutproben zu entnehmen, ohne es zu sehr zu stören.
Die in diesem Experiment untersuchten HD-Schafe waren 5 Jahre alt. Die Lebensdauer eines Schafs kann je nach Umgebung, Ernährung und Pflege stark variieren, aber Morton schätzt, dass 5 Jahre etwa ein Drittel der natürlichen Lebensspanne sind. Seit der Entwicklung des Modells vor fast einem Jahrzehnt haben sie und ihr Team viele Aspekte ihrer Biologie, Gehirnaktivität und ihres Verhaltens gründlich getestet. Bisher gelten die Schafe als präsymptomatisch: Sie haben keine Anzeichen für die Entwicklung von HD gezeigt, mit Ausnahme von gestörten Schlafzyklen und sehr geringfügigen Veränderungen im Gehirn.
Frühe Stoffwechselveränderungen bei HD-Schafen
Um Unterschiede im Stoffwechsel zwischen HD- und normalen Schafen zu untersuchen, entnahmen die Forscher 24 Stunden lang häufig Blutproben und überprüften dann die Konzentrationen von 130 Stoffwechselprodukten. Überraschenderweise waren die Konzentrationen vieler Stoffwechselprodukte abnormal, obwohl die HD-Schafe keine anderen Anzeichen einer Erkrankung zeigten.
„Obwohl die HD-Schafe keine anderen Anzeichen einer Erkrankung gezeigt haben, waren die Konzentrationen vieler Stoffwechselprodukte abnormal“
Insbesondere deuteten die Ergebnisse auf problematische Veränderungen in einem wichtigen Stoffwechselprozess hin, dem sogenannten Harnstoffzyklus. Der Harnstoffzyklus entfernt ein Gift namens Ammoniak, das normalerweise entsteht, wenn Proteine zur Energiegewinnung abgebaut werden. In einer Reihe von Schritten müssen die Zellen giftiges Ammoniak in den weniger giftigen Harnstoff umwandeln, der den Körper in Form von Urin verlassen kann. Um festzustellen, ob der Harnstoffzyklus richtig funktioniert, können die Forscher die Konzentrationen von Harnstoff und anderen Stoffwechselprodukten messen, die während der Zwischenschritte entstehen. Zwei Beispiele sind Citrullin und Arginin, Proteinbausteine, die als Aminosäuren bekannt sind. Morton und Kollegen stellten fest, dass Citrullin, Arginin und Harnstoff im Blut der 5-jährigen HD-Schafe im Vergleich zu normalen Schafen erhöht waren. Dies deutet darauf hin, dass der Harnstoffzyklus bei präsymptomatischer HD gestört ist.
Arginin und Citrullin sind auch eng mit der Produktion von Stickstoffmonoxid verbunden, einem Molekül, das eine Rolle bei der Zell-zu-Zell-Kommunikation und der Blutzirkulation spielt. Die Forscher konnten Stickstoffmonoxid in dieser Studie nicht direkt messen, aber es wird ein wichtiger Schritt in der Zukunft sein. Interessanterweise wurden Störungen des Stickstoffmonoxids und des Harnstoffzyklus kürzlich in HD-Mausmodellen identifiziert. Es gibt auch Hinweise darauf, dass mutiertes Huntingtin zu einem beeinträchtigten Abbau von Aminosäuren beitragen könnte. Eine weitere Gruppe von fehlregulierten Stoffwechselprodukten waren Sphingolipide, Fettsubstanzen, die zur Bildung der Schutzbarriere um Nervenzellen beitragen. HD-Schafe hatten niedrigere Sphingolipidspiegel im Blut, was ein frühes Anzeichen für Hirndegeneration oder -funktionsstörung sein könnte.
Verwendung von Stoffwechselprodukten als Biomarker
Es ist eine Weile her, seit wir über das Schafmodell der Huntington-Krankheit berichtet haben. Professorin Jenny Morton von der Universität Cambridge hat dazu beigetragen, den Einsatz von gentechnisch veränderten Schafen zur Untersuchung von HD zu fördern. Morton leitete auch die jüngste Studie über ihre Metaboliten zusammen mit Forschern in Großbritannien, Australien und den Niederlanden. Wenn Sie sich fragen „warum Schafe?“, ist die Antwort vielschichtig. Erstens ist das Gehirn und der Körper eines Schafs viel näher an der Größe eines Menschen, und seine chemische Zusammensetzung ist ähnlich. Schafe sind in der Lage, komplexe Verhaltensaufgaben zu erlernen, und sie sind nicht teuer in der Haltung, wenn man den Platz hat (hallo, Australien). Am wichtigsten ist, dass während einer Stoffwechselstudie die Futter-, Unterkunfts-, Bewegungs- und Schlafpläne eines Schafs sehr sorgfältig kontrolliert werden können. Jedes Schaf kann mit spezieller Ausrüstung ausgestattet werden, um Blutproben über einen ganzen Tag und eine ganze Nacht zu sammeln, ohne sie zu sehr zu stören.
Die in diesem Experiment untersuchten HD-Schafe waren 5 Jahre alt. Die Lebensdauer eines Schafs kann je nach Umgebung, Ernährung und Pflege stark variieren, aber Morton schätzt, dass 5 Jahre ungefähr ein Drittel einer natürlichen Lebensspanne sind. Seit das Modell vor fast einem Jahrzehnt erstellt wurde, haben sie und ihr Team viele Aspekte ihrer Biologie, Gehirnaktivität und ihres Verhaltens gründlich getestet. Bisher gelten die Schafe als präsymptomatisch: Sie haben keine Anzeichen für die Entwicklung von HD gezeigt, mit Ausnahme von gestörten Schlafzyklen und sehr geringfügigen Veränderungen im Gehirn.
Frühe Stoffwechselveränderungen bei HD-Schafen
Um Unterschiede im Stoffwechsel zwischen HD- und normalen Schafen zu untersuchen, sammelten Forscher häufig 24 Stunden lang Blutproben und überprüften dann die Spiegel von 130 Metaboliten. Überraschenderweise waren die Spiegel vieler Metaboliten abnormal, obwohl die HD-Schafe keine anderen Anzeichen von Krankheit gezeigt haben.
„Obwohl die HD-Schafe keine anderen Anzeichen von Krankheit gezeigt haben, waren die Spiegel vieler Metaboliten abnormal“
Mehr erfahren
Quellen & Referenzen
Weitere Informationen zu unseren Offenlegungsrichtlinien finden Sie in unseren FAQ…
