Eine frühe Exposition gegenüber dem HD-Protein kann lebenslange Symptome verursachen

Wenn das „gesunde“ HD-Gen so funktioniert, wie es sollte, gehört die Entwicklung normaler Embryonen zu seinen vielen Aufgaben. Forscher sind lange davon ausgegangen, dass das „mutierte“ HD-Gen, das von Menschen mit HD vererbt wird, diese Aufgabe immer noch erfüllen kann, da sich HD-Patienten normal entwickeln und erst später im Leben Anzeichen zeigen. Ein überraschender neuer Befund deutet darauf hin, dass wir diese Annahme möglicherweise sorgfältig überdenken müssen!

Die Suche nach der Funktion von Huntingtin

Wer mit der Huntington-Krankheit (HD) vertraut ist, weiß, dass sie durch eine Mutation in dem Gen verursacht wird, das Anweisungen zur Erstellung eines Proteins liefert, das etwas verwirrend als „Huntingtin“ bezeichnet wird. Ähnlich wie bei einem Druckfehler in einem Kochbuch liefert ein sich wiederholender Abschnitt von DNA-Buchstaben (C-A-G) im Huntingtin-Gen eine fehlerhafte Reihe von Anweisungen zur Erstellung des Huntingtin-Proteins, wodurch letztendlich seine normale Funktion verändert wird und HD-bedingte Symptome wie Schwierigkeiten mit emotionalen Zuständen, Störungen der Stimmung, Schwierigkeiten beim klaren Denken und Bewegungsveränderungen verursacht werden.

So wie eine große Fabrik auf die individuellen Beiträge ihrer Mitarbeiter angewiesen ist, von denen jeder kleine Aufgaben erledigt, damit das Ganze reibungslos funktioniert, hat jedes Protein im Körper eine (oder mehrere) Aufgaben, um sicherzustellen, dass alles weiterhin ordnungsgemäß funktioniert. Wenn eine genetische Mutation auftritt – oder ein Druckfehler im Kochbuch vorliegt und die Anweisungen nicht mehr klar sind (wie bei HD) – tritt normalerweise eine Funktionsstörung auf, weil ein Protein nicht mehr so gut funktioniert wie früher oder weil der „Druckfehler“ nun dazu führt, dass das Protein etwas tut, was es normalerweise vorher nicht getan hätte. In beiden Fällen sind die betroffenen Proteine nicht mehr in der Lage, ihre Aufgabe(n) korrekt zu erfüllen, was schließlich dazu führt, dass die mit der Krankheit verbundenen Symptome im Laufe der Zeit auftreten.

Wie sich herausstellt, hat das gesunde Huntingtin-Protein viele verschiedene Aufgaben, die im Laufe der HD auf unterschiedliche Weise beeinträchtigt werden. Aufgrund dieser Komplexität haben wir immer noch kein klares Bild davon, was bei HD genau schief läuft. Die im Laufe der Jahre durchgeführten Forschungen haben uns jedoch ein gutes Gefühl für viele wichtige Prozesse gegeben, mit denen das Huntingtin-Protein in Verbindung steht. Insbesondere deuten Forschungen mit gentechnisch veränderten Mäusen darauf hin, dass das Huntingtin-Protein eine sehr wichtige Rolle bei der Embryonalentwicklung und der Bildung eines gesunden Gehirns spielt, da Mäuse, bei denen ihre Huntingtin-Gene „ausgeschaltet“ – oder so verändert wurden, dass sie das Huntingtin-Protein nicht mehr produzieren – sich nicht normal entwickeln und letztendlich nicht lebensfähig sind.

Abgesehen von der Andeutung, dass wir das gesunde Huntingtin-Protein für eine normale Entwicklung benötigen, haben diese und andere verwandte Erkenntnisse einige Forscher zu der Annahme veranlasst, dass Veränderungen, die durch das mutierte Huntingtin-Protein während der Entwicklung verursacht werden, eine wichtige Rolle bei den später im Leben beobachteten Defiziten spielen könnten. Bisher haben Forscher große Anstrengungen unternommen, um zu untersuchen, wie mutiertes Huntingtin das Auftreten von Symptomen im Erwachsenenalter verursacht, haben sich aber nur sehr wenig auf die (möglicherweise schädlichen) Auswirkungen konzentriert, die mutiertes Huntingtin während der Entwicklung haben kann.

Die Frage ist, führen kritische Veränderungen der normalen Gehirnentwicklung, die durch das mutierte Huntingtin-Protein verursacht werden, zu einer kaskadierenden Reihe von Ereignissen, die HD-bedingte Defizite im Erwachsenenalter verursachen? Oder tritt dieser Prozess parallel zu den anhaltenden toxischen Wirkungen von mutiertem Huntingtin während der gesamten Lebensdauer auf? Anders ausgedrückt: Verursacht das mutierte Huntingtin-Protein die Probleme, die zu HD-Symptomen führen, bevor sich unser Gehirn vollständig entwickelt hat, nachdem sich unser Gehirn im Erwachsenenalter entwickelt hat oder eine Kombination aus beidem?

Von Mäusen und (Frauen)…

Um zu untersuchen, ob das mutierte HD-Protein irgendwelche Entwicklungseffekte verursacht, die später im Leben auftreten, verwendete eine Gruppe von Forschern unter der Leitung von Dr. Mark Mehler am Albert Einstein College of Medicine in New York ein Mausmodell der HD, das speziell gezüchtet wurde, um einen genetischen Ein-Aus-Schalter zu enthalten.

Das Schaltersystem ermöglicht es Forschern, Marker auf beiden Seiten eines Gens (in diesem Fall des HD-Gens) zu platzieren und das interessierende Gen in lebenden Mäusen zu löschen, indem sie zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Lebensdauer des Tieres ein spezielles Medikament injizieren. Dies bedeutet, dass Forscher, die Mäuse mit dem HD-Gen untersuchen, das von diesen Markern umgeben ist, das Huntingtin-Protein für eine beliebige Zeitspanne produzieren lassen können, es dann löschen und sehen können, was danach passiert.

Mehler und seine Kollegen nutzten diese Technologie, um das mutierte Huntingtin-Protein nur während der Entwicklung produzieren zu lassen und es danach zum Schweigen zu bringen, um zu sehen, ob Mäuse später im Leben immer noch HD-Symptome zeigten. Insgesamt untersuchten Mehler und sein Team drei Gruppen von Mäusen: Mäuse mit HD während ihrer gesamten Lebensdauer, Mäuse mit HD nur während der Entwicklung und gesunde Mäuse.

Interessanterweise zeigten die Ergebnisse, dass Mäuse, die das mutierte Huntingtin-Protein nur während ihrer Entwicklungsphase exprimierten (aber danach nur das gesunde Huntingtin-Protein exprimierten), viele der gleichen HD-bedingten Symptome zeigten, die bei Mäusen beobachtet wurden, die das mutierte Huntingtin-Protein während ihrer gesamten Lebensdauer exprimierten, wenn auch in etwas geringerem Umfang.

Zu diesen Symptomen gehörten eine erhöhte Anfälligkeit für Toxine im Striatum (der am stärksten betroffenen Gehirnstruktur bei HD), Bewegungsdefizite und die Unfähigkeit von Zellen in Teilen des Gehirns, die als Großhirnrinde und Striatum bekannt sind, miteinander zu kommunizieren – was große Probleme für die normale kognitive und motorische Funktion bedeutet. Da das Stilllegen des mutierten Huntingtin-Proteins nach der Entwicklung die HD-bedingten Symptome im Erwachsenenalter teilweise, aber nicht vollständig verbessern konnte, deuten die von Mehler und seinen Kollegen erzielten Ergebnisse darauf hin, dass HD-bedingte Defizite sowohl durch die Auswirkungen von mutiertem Huntingtin während der Entwicklung als auch durch die anhaltenden toxischen Auswirkungen des mutierten Huntingtin-Proteins während der gesamten Lebensdauer verursacht werden.

Das große Ganze

Wichtig ist, dass die von Mehler und seinem Team erzielten Ergebnisse darauf hindeuten, dass HD-bedingte Defizite zum Teil durch das Vorhandensein des mutierten Huntingtin-Proteins während der Entwicklung verursacht werden können – möglicherweise sogar vor der Geburt. Während diese Ergebnisse Wissenschaftlern eine wichtige Reihe von Fragen liefern, die sie bei der Durchführung neuer Forschung berücksichtigen sollten, haben sie auch Auswirkungen auf Studien, die derzeit Gen-Silencing-Techniken als therapeutische Option bei erwachsenen HD-Patienten bewerten. Wenn die Exposition gegenüber dem mutierten Huntingtin-Protein während der Entwicklung ausreicht, um das Auftreten von HD-bedingten Symptomen später im Leben zu verursachen, was wäre dann der Sinn der aktuellen Bemühungen, das Gen im Erwachsenenalter zum Schweigen zu bringen?

Die Wahrheit ist, dass Gen-Silencing-Studien in Tiermodellen der HD gezeigt haben, dass die Reduzierung der Menge an mutiertem Huntingtin-Protein, das in erwachsenen Mäusen produziert wird, sowohl HD-bedingte Symptome verbessern als auch diese Effekte über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten kann – was uns viele Gründe gibt, begeistert zu sein und optimistisch zu bleiben. Obwohl dies im Widerspruch zu den Ergebnissen der Mehler-Gruppe zu stehen scheint, unterscheidet sich die in ihrer Studie verwendete Gen-Silencing-Technik stark von den Silencing-Techniken, die als therapeutische Option für HD-Patienten getestet werden. Während Diskrepanzen zwischen HD-Modellsystemen die Dinge verwirren können, ist es das additive Wissen, das wir aus einzelnen Studien gewinnen, das unser Verständnis der Krankheit prägt. Und jetzt haben wir ein weiteres Puzzleteil, das auf die Vorstellung hindeutet, dass eine frühzeitige Intervention wahrscheinlich die beste Strategie ist.

Es ist auch erwähnenswert, dass Entwicklungsprobleme, die bei menschlichen HD-Patienten auftreten, tendenziell sehr mild sind im Vergleich zu dem, was häufig in Mausmodellen der HD beobachtet wird. Die meisten Mausmodelle der HD basieren auf extremen HD-Mutationen, die um ein Vielfaches schwerwiegender sind als die, die von menschlichen HD-Patienten vererbt werden. Studien wie Kids-HD, die von Peg Nopoulos an der University of Iowa durchgeführt werden, versuchen, die frühesten Entwicklungseffekte bei Kindern zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, an HD zu erkranken. Durch die Identifizierung kritischer Anzeichen und Symptome von HD weit vor den aktuellen Standards für die Diagnose hoffen Nopoulos und ihr Team, neue Möglichkeiten für Intervention oder Behandlung zum frühestmöglichen Zeitpunkt zu entdecken.

Schlussfolgerungen

Obwohl wir seit langem wissen, dass das Huntingtin-Protein eine entscheidende Rolle bei der normalen Embryonalentwicklung und der Bildung eines gesunden Gehirns spielt, deuten die von Dr. Mehler und seinem Team erzielten Ergebnisse darauf hin, dass die Veränderungen, die durch das mutierte Huntingtin-Protein sehr früh während der Entwicklung verursacht werden, zu HD-bedingten Symptomen beitragen können, die über das hinausgehen, was durch das mutierte Huntingtin-Protein allein im Erwachsenenalter verursacht wird. Obwohl dies zunächst ein beängstigender Gedanke zu sein scheint, geben vielversprechende Ergebnisse, die in therapeutischen Studien zum Gen-Silencing bei Mäusen erzielt wurden, immer noch viele Gründe, in Bezug auf diese Ansätze zur HD optimistisch zu bleiben. Vor allem deuten die in dieser Studie erzielten Ergebnisse darauf hin, dass Forscher in Bezug auf die Auswirkungen des mutierten Huntingtin-Proteins während der Entwicklung vorsichtig sein sollten, und liefern ihnen eine neue Reihe von Fragen, die sie in zukünftigen Forschungen berücksichtigen sollten.

Mehr erfahren

• Die selektive Expression von mutiertem Huntingtin während der Entwicklung rekapituliert charakteristische Merkmale der Huntington-Krankheit (der vollständige Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)
• Ein Link zur Kids-HD-Studie an der University of Iowa, die untersuchen soll, ob die HD-Mutation subtile Veränderungen während der menschlichen Entwicklung verursacht