Riesige Studie enthüllt neue „genetische Modifikatoren“ der Huntington-Krankheit
GeM-HD identifiziert die ersten konkreten Hinweise bei der Suche nach genetischen Variationen, die den Ausbruch der Huntington-Krankheit beeinflussen
Obwohl jeder Patient mit der Huntington-Krankheit eine Mutation im selben Gen aufweist, variiert das Alter, in dem HD-Patienten Symptome entwickeln, stark. Ein globales Konsortium von HD-Forschern hat gerade eine bahnbrechende Studie über genetische Unterschiede zwischen Menschen veröffentlicht, die einen Teil dieser Variabilität erklären könnten, und einige vielversprechende neue Ziele für die Arzneimittelforschung hervorgebracht.
CAG-Größen und -Beginn
Die für jeden Fall der Huntington-Krankheit verantwortliche Mutation wurde 1993 von einem großen internationalen Forscherteam namens „The Huntington’s Disease Collaborative Research Group“ entdeckt. Diese wissenschaftlichen Pioniere entdeckten ein Gen, das eine sich wiederholende Abfolge von DNA-Buchstaben aufweist: C-A-G. Diese Wiederholung ist bei Menschen mit HD länger als normal. Jeder, der 40 oder mehr „CAG-Wiederholungen“ im Gen hat, wird irgendwann HD entwickeln.
Die Forscher gaben dem Gen den Spitznamen Huntingtin. (Warum? Weil Wissenschaftler Gen-Namen mögen, die mit „-in“ enden, wie Albumin oder Hämoglobin.)
Sie erkannten schnell, dass HD-Patienten nicht alle die gleiche Anzahl von CAG-Wiederholungen in ihrer mutierten Kopie des Huntingtin-Gens haben. Die durchschnittliche Länge bei Menschen mit HD beträgt etwa 42, aber einige sind viel länger – sogar mehr als 100. Dies stellte sich als sehr wichtig heraus, da Menschen mit längeren CAG-Wiederholungen im Durchschnitt früher im Leben HD-Symptome entwickeln.
Die CAG-Anzahl ist der Hauptgrund, warum verschiedene Menschen HD-Symptome in unterschiedlichem Alter entwickeln.
Aber ein nagendes Rätsel blieb bestehen: Menschen mit der gleichen Anzahl von CAG-Wiederholungen hatten manchmal sehr unterschiedliche Zeitpunkte des Symptombeginns. Zum Beispiel konnten zwei Personen mit 42 Wiederholungen HD-Symptome Jahre oder sogar Jahrzehnte auseinander entwickeln.
Das bedeutet, dass die CAG-Anzahl nicht die ganze Geschichte ist. Das ist auch der Grund, warum die CAG-Anzahl in den meisten Fällen nicht sehr hilfreich ist, um vorherzusagen, in welchem Alter eine bestimmte Person Symptome entwickeln wird – im Großen und Ganzen können wir nur sagen, dass sich HD irgendwann entwickeln wird, wenn es 40 oder mehr sind.
Seit Jahren vermuten Wissenschaftler, dass ein Teil der Variation des Erkrankungsalters auf genetische Unterschiede in anderen Genen als dem Huntingtin-Gen zurückzuführen sein könnte – sogenannte genetische Modifikatoren.
Die Suche nach Modifikatoren
Die Suche nach genetischen Modifikatoren ist seit langem ein Interesse der Huntington-Krankheitsforscher, und gestern wurde eine massive neue Studie veröffentlicht, die die bisher größte Studie zu genetischen Modifikatoren bei HD beschreibt.
Sie können sich diese genetischen Unterschiede zwischen Menschen als „Experimente der Natur“ vorstellen. Die meisten dieser kleinen genetischen Unterschiede haben keine spürbaren Auswirkungen, während andere subtile oder nicht so subtile Auswirkungen auf die Funktionsweise des Körpers haben. Diejenigen, an denen wir interessiert sind, verändern die Dinge so, dass sie die durch das abnormale Huntingtin-Gen verursachten Schäden beschleunigen oder verlangsamen, was dazu führt, dass sich die Symptome früher oder später als erwartet entwickeln.
In jeder Zelle von jedem mit HD führt die Natur also effektiv ein jahrzehntelanges Experiment durch! Jede Person trägt ihre eigenen genetischen Unterschiede in sich, die sich langsam im Laufe der Zeit auswirken, und das Ergebnis des Experiments ist, ob diese Unterschiede einen früheren oder späteren HD-Symptombeginn verursachen.
„Obwohl sie es massiv eingegrenzt haben, von über 3 Milliarden DNA-Buchstaben auf nur wenige Tausend, sind sie sich noch nicht genau sicher, welche Gene unterschiedlich sind“
Das Signal im Rauschen finden
Das Coole an der Genetik ist, dass wir bereits wissen, dass diese Unterschiede existieren, und moderne genetische Technologien ermöglichen es uns, sie schneller, billiger und effizienter als je zuvor in der DNA einer Person zu finden.
Die Suche im gesamten DNA-Code oder Genom einer Person nach einzelnen Unterschieden, die eine Krankheit beeinflussen, wird als ‚Genomweite Assoziationsstudie‘ oder GWAS (ausgesprochen ‚dschi-wass‘) bezeichnet.
Der Nachteil dieser Art von Studie ist, dass jeder von uns Tausende dieser kleinen genetischen Unterschiede in sich trägt, die uns einzigartig machen. Aber selbst wenn eine Person einen sehr frühen oder späten HD-Beginn hat, ist es unmöglich zu wissen, welcher dieser vielen genetischen Unterschiede für die Veränderung der Entwicklung ihrer Huntington-Krankheit bei dieser Person verantwortlich war.
Aber wenn wir uns die DNA von vielen Tausend Menschen ansehen, fallen die wirklich wichtigen Unterschiede auf. Wenn tausend Menschen, die einen bestimmten Unterschied teilen, alle einen früheren HD-Beginn haben, ist dieses eine Stück DNA, das sie gemeinsam haben, wahrscheinlich wichtig.
Das GeM-HD-Konsortium
Glücklicherweise sammeln Kliniken auf der ganzen Welt seit Jahren – manchmal sogar Jahrzehnten – DNA-Proben und Krankheitinformationen von Familienmitgliedern mit der Huntington-Krankheit. Ein Team von sehr engagierten HD-Genetikforschern unter der Leitung von Dr. Jong-Min Lee und Jim Gusella leitete eine Gruppe namens Genetic Modifiers of HD oder GeM-HD-Konsortium, um an diesem Problem zu arbeiten.
Das Team brachte DNA-Proben von klinischen Gruppen und großen Studien zusammen, darunter PHAROS, COHORT, TREND-HD, PREDICT-HD und HD-MAPS. Das Zusammenlegen all dieser DNA-Proben führte zu etwa viertausend HD-Patienten, deren DNA- und HD-Beginninformationen verfügbar waren.
Das Ergebnis
Am Ende dieser massiven, mehrjährigen Anstrengung fanden die Forscher genau das, wonach sie suchten. Unterschiede in mindestens zwei und wahrscheinlich drei Regionen der DNA waren fest mit einem früheren oder späteren Beginn der Huntington-Krankheit verbunden.
Zum Beispiel wurde festgestellt, dass Menschen mit einem dieser winzigen genetischen Unterschiede im Durchschnitt sechs Jahre früher HD entwickelten, als wir aufgrund ihrer CAG-Größe vorhersagen würden. Ein anderer Unterschied in einem benachbarten Stück DNA hatte den gegenteiligen Effekt – er führte zu einer Verzögerung des Symptombeginns von etwa anderthalb Jahren.
Bisher haben die Forscher nur kleine DNA-Regionen identifiziert, die diese einflussreichen Unterschiede enthalten. Obwohl sie es massiv eingegrenzt haben, von über 3 Milliarden DNA-Buchstaben auf nur wenige Tausend, sind sie sich noch nicht genau sicher, welche Gene in den von ihnen untersuchten Probanden verändert sind.
Es ist, als hätten sie eine riesige Bibliothek untersucht und das richtige Buch gefunden, aber immer noch die genaue Seite finden müssen, die uns sagt, welcher genetische Unterschied zu diesen Veränderungen im Beginn geführt hat.
Die Auswirkungen
Ein wichtiges Ergebnis dieser Studie ist, dass sie beweist, dass der Beginn der Huntington-Krankheit verschoben werden kann.
Mit ein wenig Hilfe hat die Natur ein helles Schlaglicht auf eine kleine Liste von Genen geworfen und gesagt: „Hey! Wenn Sie dieses Gen besser oder schlechter funktionieren lassen können, können Sie den Verlauf von HD verändern!“
Wenn wir genau identifizieren können, welcher genetische Unterschied zu einer sechsjährigen Beschleunigung der Symptome bei HD-Patienten geführt hat, könnten wir versuchen, ein Medikament herzustellen, das auf dieses Gen abzielt oder seine Auswirkungen in Zellen verändert, um sie zu schützen, anstatt den Beginn von HD zu beschleunigen.
Sie können sicher sein, dass HD-Forscher anfangen, hart unter dieses Schlaglicht zu schauen.
Fehlerhafte DNA-Reparatur?
Die Arbeit des GeM-HD-Teams endete mit einem cleveren Gedankenexperiment. Sie haben die Suche auf nur etwa zehn Gene eingegrenzt, die in der richtigen Nachbarschaft leben, um den Beginn der Huntington-Krankheitssymptome zu verändern.
Jedes unserer zwanzigtausend Gene macht etwas anderes. Einige stellen die Enzyme her, die unseren Zucker abbauen und Energie produzieren. Andere dienen als Bücherregale für die DNA selbst und helfen Zellen, ihren eigenen DNA-Code zu lesen.
Gibt es gemeinsame Funktionen unter den etwa zehn Genen, die zur Beschleunigung oder Verlangsamung des HD-Beginns beitragen könnten? Tatsächlich ja, die Forscher bemerkten, dass überraschend viele der Gene, die in den richtigen Nachbarschaften leben, etwas mit der Reparatur von DNA zu tun hatten.
Unser DNA-Code ist so wichtig, dass Zellen viel Arbeit investieren, um ihn fehlerfrei zu halten. Wie alles andere, was unsere Zellen tun, sind die Anweisungen zur Herstellung dieser DNA-Reparaturmaschinerie in unseren Genen gespeichert. Und mehrere dieser DNA-Reparaturgene gehören zu denen, die das Gem-HD-Schlaglicht beleuchtet hat.
Die Ergebnisse des GeM-HD-Konsortiums verleihen einer Idee Gewicht, die es schon seit einiger Zeit gibt, nämlich dass Schäden an der DNA – insbesondere im Gehirn – Teil des Prozesses sein könnten, der Gehirnzellen bei HD krank macht.
Die Kernaussage
Dies ist eine bahnbrechende Studie, die neue Wege der genetischen Forschung und Arzneimittelentwicklung eröffnet, die zu den wichtigsten seit der Entdeckung des HD-Gens im Jahr 1993 gehören.
Entscheidend ist, dass dieser Durchbruch nur dank der Teilnahme von Tausenden von Freiwilligen an klinischen Forschungsstudien möglich war. Es ist eine wichtige Erinnerung daran, dass die Teilnahme an der Forschung Vorteile haben kann, die über das hinausgehen, was wir uns vorstellen, wenn wir uns zum ersten Mal für eine Studie anmelden.
Sie fragen sich vielleicht, ob diese neu identifizierten genetischen Unterschiede bei Menschen getestet werden könnten, um genauer vorherzusagen, wann eine Person mit der HD-Mutation Symptome entwickeln wird. Das ist in Zukunft eine theoretische Möglichkeit, aber wir sind noch nicht so weit. Zuerst müssen wir die genauen beteiligten Gene festnageln und verstehen, wie sie den Verlauf von HD verändern.
Wichtig ist, dass diese Studie beweist, dass das Alter des Beginns der Huntington-Krankheitssymptome verändert werden kann. Wir müssen uns nicht mehr fragen, ob es möglich ist, den Beginn von HD zu verschieben, denn die Experimente der Natur haben bewiesen, dass es möglich ist.
Jetzt besteht die Herausforderung darin, diese neuen genetischen Beobachtungen in Behandlungen umzusetzen. Seien Sie versichert, dass die Forscher sich beeilen werden, diese Ergebnisse so schnell wie möglich zu verfolgen.
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