Neue Ziele ins Visier nehmen: Das DNA-Reparaturprotein „ATM“ ist bei der Huntington-Krankheit überaktiv

Eine aktuelle Studie des Yang-Labors an der UCLA weist auf eine neue Idee zur Verhinderung von Schäden an Neuronen bei der Huntington-Krankheit hin. Die Strategie besteht darin, ein übermäßig hilfreiches Protein namens ATM abzuschwächen. In Neuronen spielt ATM eine entscheidende Rolle bei der Reparatur der zellulären Infrastruktur, ähnlich wie ein Brückeninspektor, aber das expandierte HD-Protein könnte dazu führen, dass ATM DNA-Schäden falsch beurteilt.

Die Inspektoren, das Reparaturteam und die Abbruchmannschaft der Natur

ATM hat eigentlich nichts mit einem Bankautomaten zu tun. ATM ist eine Abkürzung für „Ataxia Telangiectasia Mutated“, da es sich um ein Gen handelt, das eine Bewegungsstörung namens Ataxia Telangiectasia verursachen kann, aber es kann auch eine Rolle bei der Huntington-Krankheit spielen.

Die Funktion von ATM in der Zelle ist so ähnlich wie die eines Bauinspektors. Wenn Brücken alt werden, rosten sie oft, und Teile müssen ausgetauscht werden, um die Straßen sicher zu halten. Die meisten Brücken werden mindestens einmal im Jahr von unerschrockenen Ingenieuren mit Kletterausrüstung inspiziert, die feststellen, ob eine Brücke repariert werden kann oder verworfen werden muss.

Auch in unseren Zellen zeigt die DNA mit zunehmendem Alter Verschleißerscheinungen, es entstehen Risse und sogar Brüche in der Struktur. Diese DNA-Schäden treten als Teil des normalen Alterungsprozesses auf, werden aber bei Huntington-Krankheitspatienten früher als erwartet oder häufiger als erwartet beobachtet. DNA-Schäden werden auch in HD-Zell- und Tiermodellen beobachtet.

Die Aufgabe des ATM-Proteins besteht darin, diese Art von DNA-Schäden zu erkennen und dann an der Schadensstelle zu verweilen und ein Team von spezialisierten Proteinen zur Reparatur herbeizurufen. Wenn der Schaden zu groß ist, aktiviert ATM einen anderen Satz von Proteinen, eine Art Abbruchmannschaft, die die Zellen, die die beschädigte DNA enthalten, verwirft und entfernt. Es ist eine heikle Angelegenheit – ein übereifriger Inspektor könnte eine Struktur vorzeitig verurteilen, während ein unaufmerksamer Inspektor strukturelle Schäden möglicherweise nicht erkennt und repariert.

Die richtige Entscheidung treffen

Echte Brückeninspektoren kommunizieren normalerweise über Walkie-Talkie mit ihren Teams. In Zellen erfolgt die Kommunikation durch Anbringen chemischer Markierungen, die als Phosphatgruppen bekannt sind, an den richtigen Proteinen. ATM ruft das Reparaturteam herbei, indem es ein Protein namens H2AX „phosphoryliert“. H2AX setzt sich dann an der Stelle des strukturellen DNA-Bruchs ab und startet die Reparatur. Wenn der Schaden zu weit fortgeschritten ist, kann ATM ein anderes Protein, genannt p53, phosphorylieren, das anstelle des Reparaturteams die Abbruchmannschaft herbeiholt. Die Abbruchmannschaft schaltet die gesamte Zelle in einem Prozess ab, der als Apoptose oder programmierter Zelltod bezeichnet wird. Unnötig zu erwähnen, dass viele Probleme auftreten können, wenn die Abbruchmannschaft versehentlich herbeigerufen wird.

Die Arbeit des Yang-Labors zeigt, dass die ATM-Signalübertragung bei der Huntington-Krankheit erhöht ist und diese Signalübertragung möglicherweise schief läuft. Wenn Zellen mit der HD-Mutation gestresst wurden, zeigten sie mehr H2AX-Phosphorylierung und mehr Zelltod als erwartet. Eine übermäßige H2AX-Phosphorylierung wurde auch im Hirngewebe von HD-Patienten gefunden, insbesondere in den Teilen des Gehirns, von denen bekannt ist, dass sie bei HD anfällig sind.

Die Frage ist, ob eine zusätzliche ATM-Signalübertragung bei HD eine gute oder eine schlechte Sache ist: In anfälligen Hirnregionen könnte HD mehr DNA-Schäden verursachen, sodass ATM möglicherweise das Richtige tut, indem es H2AX signalisiert, Reparaturen durchzuführen. Wenn andererseits eine übereifrige ATM-Signalübertragung eine der schädlichen Auswirkungen des expandierten HD-Proteins ist, könnte sie ein gutes Ziel für eine potenzielle Therapie sein.

Weniger ist mehr

ATM ist für die normale Gesundheit unerlässlich – Patienten mit Mutationen in beiden Kopien ihres ATM-Gens haben eine schwere Erkrankung namens Ataxia Telangiectasia. Doch nur eine funktionierende Kopie des ATM-Gens zu haben, eine halbe Dosis, scheint überhaupt keine Symptome zu verursachen.

Vor diesem Hintergrund machte sich das Yang-Labor daran, die ATM-Signalübertragung auf verschiedene Weise zu untersuchen. Sie begannen damit, die Menge an ATM zu reduzieren, die in HD-Zellen in einer Schale produziert wurde, und stellten fest, dass die Blockierung der ATM-Signalübertragung die Zellen tatsächlich gesünder machte. Irgendwie hat die ATM-Signalübertragung in den HD-Zellen möglicherweise eher die Abbruchmannschaft als die Reparaturmannschaft herbeigerufen.

Das Forschungsteam untersuchte dann Fruchtfliegen mit der HD-Mutation, die beim Klettern in Reagenzgläsern Koordinationsschwierigkeiten haben. Sie erzeugten HD-Fliegen mit einer halben Dosis ATM (nur eine Kopie des Fliegen-ATM-Gens). Diese Fliegen waren viel bessere Kletterer als die normalen HD-Fliegen.

Als die Forscher schließlich „halbe Dosis ATM“-Mäuse mit HD-Mäusen kreuzten, fanden sie die überzeugendsten Ergebnisse von allen – die HD-Mäuse schienen gesund zu sein! HD-Mäuse mit reduziertem ATM bewegten sich besser, zeigten weniger Anzeichen von Depressionen, hatten weniger Aggregate und weniger Hirnatrophie als die HD-Mäuse mit normalen Mengen an ATM. Mit anderen Worten, die Hälfte des normalen ATM verhinderte einige der Probleme, die durch HD verursacht werden.

Das ATM-Ziel ins Visier nehmen

Es ist möglich, die Aktivität von ATM mit einem niedermolekularen Medikament, einem sogenannten Inhibitor, zu reduzieren. Die Forscher gaben ATM-Inhibitoren auf Neuronen, die in einer Schale gezüchtet wurden, und stellten fest, dass dies die Zellen vor Schäden durch das HD-Protein schützte. Dies eröffnet die Möglichkeit für die Entwicklung eines ATM-Inhibitor-Medikaments zur Behandlung von HD.

Im Moment wissen wir nicht, wie das HD-Protein eine abnormale ATM-Signalübertragung verursacht. Aber zwei andere Studien haben dasselbe festgestellt, und diese Art der unabhängigen Replikation trägt wesentlich dazu bei, unser Vertrauen zu stärken, dass wir auf dem richtigen Weg sind. Zusammengenommen deuten die Ergebnisse dieser Studien darauf hin, dass die Reduzierung von ATM ein vielversprechender neuer Weg zur Behandlung von HD und vielleicht zur Verhinderung von Schäden durch die HD-Mutation sein könnte.

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• Die gezielte Beeinflussung von ATM verbessert die Toxizität von mutiertem Huntingtin in Zell- und Tiermodellen der Huntington-Krankheit. (Der vollständige Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)
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• Ein neuartiger, manganabhängiger ATM-p53-Signalweg ist in patientenbasierten Neuroprogenitor- und murinen striatalen Modellen der Huntington-Krankheit selektiv beeinträchtigt. (Der vollständige Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)
• Mutationen des Huntington-Krankheitsproteins wirken sich auf die ATM-abhängigen Signal- und Reparaturwege der strahleninduzierten DNA-Doppelstrangbrüche aus: korrigierende Wirkung von Statinen und Bisphosphonaten. (Der vollständige Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)