Das Potenzial von Antikörpern als Therapie für die Huntington-Krankheit freisetzen

Der Wachstumsfaktor „BDNF“ sendet normalerweise ein „Überleben!“-Signal an die Gehirnzellen. Bei der Huntington-Krankheit (HD) funktioniert dieses System nicht wie es sollte, daher suchen Wissenschaftler nach Möglichkeiten, das Signal zu verstärken. Hier kommt eines der nützlichsten Werkzeuge der Natur ins Spiel: der Antikörper. Normalerweise spielen Antikörper eine wichtige Rolle im Immunsystem, aber Forscher haben zwei von der Firma Pfizer hergestellte Antikörper identifiziert, die wie ein Satz Ersatzschlüssel wirken können, um den TrkB-Rezeptor zu aktivieren. Dies öffnet die Tür, um festzustellen, ob eine Steigerung der TrkB-Aktivität ausreicht, um das Absterben von Neuronen zu verhindern, in der Hoffnung, das Fortschreiten von HD zu verlangsamen.

Die Überlebenswaage kippen

Regelmäßige HDBuzz-Leser kennen das Gehirnmolekül „BDNF“, das wir in früheren Artikeln als eine Art „Wunder-Dünger“ für das Gehirn beschrieben haben. Dieser neurotrophe Faktor wirkt wie ein Schlüssel, der in bestimmte Schlossmoleküle auf der Oberfläche von Gehirnzellen passt. Wenn BDNF in eine Art Schloss passt (ein Rezeptor namens TrkB, ausgesprochen „Track-Bee“), wirkt es wie eine Art „Protein-Life-Coach“ und löst eine Kaskade von Ereignissen aus, die Zellen signalisieren, zu überleben oder zu wachsen. Natürlich ist die Sache etwas komplizierter: BDNF kann auch in ein anderes „Schlüsselloch“ passen, das stattdessen ein „Du kannst jetzt sterben“-Signal aussendet. Bei HD ist eines sicher: Das Gleichgewicht zwischen diesen Signalen ist gestört. Untersuchungen von Surmeier und seinem Team deuten darauf hin, dass dies zumindest bei Mäusen auf eine zusätzliche „Du kannst jetzt sterben“-Dosis von BDNF zurückzuführen ist. Es gibt auch weniger TrkB-Rezeptoren bei HD. Daher arbeiten Forscher daran, das „Überleben!“-Signal zu verstärken, und es gibt eine Fülle von Beweisen dafür, dass mehr BDNF für Neuronen bei HD besser zu sein scheint.

Können wir HD-Patienten also nicht einfach mehr BDNF geben?

Leider ist es nicht ganz so einfach. Wie bei vielen Medikamenten gelangt bei oraler Einnahme nicht viel BDNF in das Gehirn des Patienten. Vielleicht noch wichtiger ist, da BDNF ein Schlüssel ist, der an mehr als ein Schlüsselloch oder einen Rezeptor bindet, müssen wir darauf achten, welche Signale aktiviert werden. Um diese Einschränkungen zu umgehen, haben Forscher nach anderen Medikamenten gesucht, die als eine Reihe von Ersatzschlüsseln wirken können, um die TrkB-Rezeptoraktivität allein freizuschalten.

In einer im letzten Jahr veröffentlichten Studie nahmen sich Todd und Kollegen die Aufgabe vor, eine Reihe von Anwärtermedikamenten zu bewerten, die kürzlich in der Literatur beschrieben wurden, darunter die Verbindungen „7,8-DHF“ und „LM22A-4“. Im Gegensatz zu früheren Berichten aktivierten die getesteten Verbindungen weder den TrkB-Rezeptor noch schützten sie Neuronen vor dem schädlichen HD-Protein. Zwei von Pfizer hergestellte Antikörper (mit den faszinierenden Namen „38B8“ und „29D7“) zeigten jedoch vielversprechend.

Die Werkzeuge der Natur wiederverwenden

Antikörper sind spezialisierte Proteine, die vom Immunsystem produziert werden, um einzigartige Merkmale eines fremden Ziels zu erkennen, wie z. B. ein Bakterium oder Virus. Unser Körper produziert diese Moleküle auf natürliche Weise, um Eindringlinge aufzuspüren und sie auszuschalten, bevor sie uns krank machen. Forscher in vielen Bereichen verwenden diese Proteine seit Jahren wieder – Antikörper, die Ihr Lieblingsmolekül erkennen, sind sehr nützliche Werkzeuge! Sie haben nun Antikörper erzeugt, die an den TrkB-Rezeptor binden.

Todd und Kollegen bestätigten, dass die Pfizer-Antikörper „38B8“ und „29D7“ spezifisch allein an den TrkB-Rezeptor banden – eine perfekte Schlüssel-Schloss-Passung. Nach der Bindung wirkten diese Antikörper sehr ähnlich wie BDNF, obwohl die durch 38B8 und 29D7 hervorgerufene Reaktion etwas geringer war als die von BDNF. Bei Tests in Ratten-Striatum-Neuronen, die die HD-Mutation trugen und in einer Schale gezüchtet wurden, reduzierten 38B8 und 29D7 den Zelltod. Dies sind gute Nachrichten, da Striatum-Neuronen am stärksten von HD betroffen sind.

Der nächste Schritt, den diese Forscher unternehmen, ist zu testen, ob 38B8 und 29D7 tatsächlich in einem Tiermodell von HD funktionieren. Zuerst müssen sie jedoch herausfinden, wie die Antikörper am besten in das Striatum abgegeben werden können.

Obwohl diese Antikörper noch weit davon entfernt sind, einen direkten therapeutischen Wert bei HD zu haben, hat diese Studie begonnen, das Potenzial zur Steigerung der TrkB-Signalübertragung freizusetzen. Es kann auch dazu beitragen, Fragen darüber zu beantworten, ob die Steigerung des „Überleben!“-Signals allein ausreicht, um das Absterben von Striatum-Neuronen bei HD zu verhindern.

Diese Studie war auch eine gute Bewertung anderer kleiner TrkB-aktivierender Moleküle. Forschung wurde (manchmal frustrierend) als 99 % „re“ und 1 % „search“ beschrieben: Ergebnisse müssen wiederholt und repliziert werden, um vertrauenswürdig zu sein. Obwohl nicht alle Arzneimittelkandidaten als wirksam bestätigt werden konnten, bietet der Erfolg mit den Antikörpern eine gute Grundlage für die zukünftige Entwicklung anderer kleiner Moleküle, die TrkB spezifisch und ausschließlich aktivieren und hoffentlich Striatum-Neuronen vor den schädlichen Auswirkungen von HD bewahren.

Mehr erfahren

• Ein monoklonaler Antikörper-TrkB-Rezeptor-Agonist als potenzielles Therapeutikum für die Huntington-Krankheit (Open Access)