Die Aufklärung des Fortschreitens der Huntington-Krankheit

Das Fortschreiten der Huntington-Krankheit (HD) ist ein langer Prozess, bei dem die ersten Veränderungen im Gehirn auftreten, lange bevor wir überhaupt Symptome bei Patienten sehen. Es ist sinnvoll, unsere Bemühungen auf die Behandlung der frühesten Veränderungen zu konzentrieren, um das Problem im Keim zu ersticken. Aber was sind diese Veränderungen und wie können wir sie gezielt angehen? Eine aktuelle Studie hat buchstäblich etwas Licht auf diese Frage geworfen. Durch die Züchtung von HD-Mäusen mit leuchtenden Gehirnzellen haben Forscher der University of Nottingham Medical School und des Babraham Institute in Großbritannien herausgefunden, dass einige der frühesten Veränderungen auftreten, bevor diese Zellen absterben, und zwar in einer Region des Gehirns, in der HD-Forscher noch nie zuvor gesucht haben.

Schalte die Magie des farbigen Lichts ein

Die fraglichen Mäuse haben nur einen geringen Prozentsatz an Gehirnzellen, den so genannten Neuronen, die aufleuchten, und das aus gutem Grund. Neuronen können als Miniatur-Informationsverarbeiter betrachtet werden, die eingehende Signale an Eingangsstrukturen, den so genannten „Dendriten“, empfangen, die Informationen im Zellkörper oder „Soma“ verarbeiten und das Signal über einen langen, dünnen Draht, das so genannte „Axon“, weiterleiten.

Die Information wird an die Dendriten des nächsten Neurons weitergeleitet, um Botschaften in einem riesigen, komplexen Netzwerk zu verbreiten – Botschaften, die jeden unserer Gedanken, Handlungen und Körperfunktionen koordinieren. Diese Komplexität bedeutet, dass Neuronen dicht gedrängt zwischen allen Arten von anderen Zellen und Materialien im Gehirn liegen. Ähnlich wie beim nostalgischen Lite-Brite-Spielzeug ermöglicht die Beleuchtung einer kleinen Untergruppe von Neuronen und das Dunkellassen des Rests ein klares Bild.

Ein weiterer Grund, warum Neuronen im Gehirn schwer zu untersuchen sind, ist, dass der „Ausgangsdraht“ eines Neurons, das Axon, lange Strecken zurücklegen kann. Die Neuronen, die die Bewegungen Ihres Körpers steuern, haben beispielsweise ihr Soma in der Hirnrinde, senden aber ihre Axone bis zum Rückenmark hinunter. Das ist eine lange Reise für eine winzige Zelle!

Die Beleuchtung einer ganzen Zelle ermöglicht es den Forschern, ein einzelnes Neuron von seinen dendritischen Eingangspunkten über das Soma bis hin zum Axon und seinem endgültigen Ziel in einem anderen Hirnbereich zu verfolgen. Dies bedeutet, dass sie fragen können, ob Anomalien in einem Axon mit Veränderungen im Rest der Zelle verbunden sind, zu der dieses spezifische Axon gehört. Zu wissen, welcher Teil des Neurons zuerst erkrankt, könnte Wissenschaftlern helfen zu verstehen, welche Prozesse bei HD am frühesten schief laufen.

Die Neuronen von zwei verschiedenen HD-Mausmodellen wurden auf diese Weise beleuchtet: ein „transgenes“ Modell und ein „Knock-in“-Modell. Die spezifische transgene Maus, die sie verwendeten, wurde so verändert, dass sie ein kleines Stück des mutierten HD-Gens trägt. Bei der Knock-in-Maus hingegen wurde die HD-verursachende Expansion in ihre natürliche Mausversion des Huntingtin-Gens „eingeklopft“.

Der Hauptunterschied zwischen diesen beiden Mausmodellen ist die Geschwindigkeit und der Schweregrad, mit dem sie erkranken. Das transgene Modell schreitet viel schneller voran (zeigt Symptome nach 12 Wochen gegenüber 12 Monaten), was von Vorteil sein kann, z. B. um schnellere Antworten auf potenzielle Wirkstoffverbindungen zu erhalten. Das Knock-in-Modell braucht viel länger, um zu erkranken, und hat weniger drastische (manchmal schwerer zu messende) Symptome, ähnelt aber eher dem, was bei HD-Patienten passiert, was es zu einem genaueren Modell macht. Oft gibt es in der Forschung einen Kompromiss zwischen Genauigkeit und Geschwindigkeit, und das ist bei diesen beiden verschiedenen Modellen der Fall.

Ausbuchtungen im Draht

Obwohl HD eine Gehirnkrankheit ist, sind die bei HD gefundenen Probleme nicht gleichmäßig im Gehirn verteilt. Es ist bekannt, dass Zellen in bestimmten Hirnregionen früher erkranken und absterben als andere. Ein kleiner Bereich tief im Gehirn, das so genannte „Striatum“, ist der anfälligste Teil des Gehirns bei HD und verschwindet fast im Laufe der Krankheit.

Um diesen Hirnbereich in HD-Mäusen zu untersuchen, verglich das Forschungsteam die leuchtenden Neuronen in jedem Modell in ihren jeweiligen frühen und späten Krankheitsstadien. Überraschenderweise wurden bei den transgenen Mäusen die Neuronen des Striatums als normal und gesund befunden, obwohl die Mäuse eine Reihe von Symptomen aufwiesen. Dies deutet darauf hin, dass andere Faktoren als der offensichtliche Tod oder die Funktionsstörung von Neuronen im Striatum die HD-ähnlichen Symptome verursachen müssen, die bei diesen Mäusen beobachtet werden.

Was das Knock-in-Modell betrifft, so zeigten die Mäuse im frühen Stadium normale, gesund aussehende Gehirnzellen in ihrem Striatum, während die Mäuse im späten Stadium Bereiche mit wulstigen Schwellungen in ihren Axonen aufwiesen. Axone sind, wie Sie sich erinnern, der Übertragungsdraht des Neurons, der seine Botschaft zu anderen Zellen im Gehirn trägt.

Axonale Schwellungen treten auf natürliche Weise während des Alterns und bei einigen Hirnkrankheiten auf, traten aber bei Knock-in-HD-Mäusen früher und häufiger auf. Das entsprechende Soma (Zellkörper) und die Dendriten (Eingangsstrukturen) jedes Axons sahen unterdessen immer noch gesund aus. Dies ist sehr interessant, da es darauf hindeutet, dass in diesem genauen Mausmodell Veränderungen im Axon als erste zu sehen sind.

Wenn wir davon ausgehen, dass dieses milde Mausmodell ein frühes Stadium dessen darstellt, was im HD-Gehirn schief läuft, könnten uns diese Ergebnisse helfen, unsere Energie auf die Untersuchung des richtigen Teils des Neurons zu konzentrieren, insbesondere des Axons. Es gibt signifikante Beweise für Probleme in Axonen bei HD, und diese Ergebnisse unterstützen die Idee, dass es sich lohnt, diese Probleme bei HD zu verstehen.

Die Forscher waren jedoch nicht damit zufrieden, nur Veränderungen im Striatum zu untersuchen, sondern untersuchten auch andere Hirnregionen in der Hoffnung, andere frühe Veränderungen im HD-Gehirn zu identifizieren. Überraschenderweise war die Region mit den meisten axonalen Schwellungen eine Struktur in der Nähe des Striatums, die als Stria terminalis bezeichnet wird und am angstbezogenen Verhalten beteiligt ist.

Axone in der Stria terminalis zeigten selbst in den frühen Stadien des Krankheitsverlaufs Schwellungen, und es wurde in späten Stadien schlimmer. Wieder einmal konnte jedes betroffene Axon zu seinem Soma (in einer anderen Hirnregion, der Amygdala) zurückverfolgt werden, und diese Zellkörper waren immer noch gesund. Dies deutet darauf hin, dass auch diese Hirnregion bei HD zusätzliche Aufmerksamkeit verdient.

Eine Stunde Vorbeugung ist besser als zehn Stunden Nachsorge

Wir werden nie müde zu sagen, dass selbst gentechnisch veränderte Mäuse keine HD-Patienten sind und kein Mausmodell uns alles darüber sagen kann, was im HD-Gehirn vor sich geht. Aber die Ergebnisse dieser Studie zeigen uns, dass zumindest in einem Modell, das der HD ähnlicher ist, Axone vor den anderen Neuronenteilen eine Degeneration zeigen. Wir müssen darüber nachdenken, welche Teile der Zelle krank sind, bevor wir darüber nachdenken können, wie wir sie behandeln können, und obwohl das Knock-in-Mausmodell seine Grenzen hat, ist es ein guter Ort, um die Axondegeneration während der HD zu untersuchen.

Diese Arbeit zeigt uns auch, dass der erste Ort des Rückgangs im HD-Gehirn möglicherweise doch nicht das Striatum ist. Um sicher zu sein, entgehen uns möglicherweise einige wichtige Informationen, da nicht alle Neuronen des Striatums durch den leuchtenden Trick sichtbar gemacht wurden. Aber wir haben sicherlich eine neue Hirnregion zu erforschen, und wenn sich herausstellt, dass sie die Eröffnungsszene für die Degeneration ist, dann wird sie ein attraktives Ziel für Therapien sein, die den Schaden stoppen können, bevor er beginnt.

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• Altersbedingte axonale Schwellungen gehen anderen neuropathologischen Kennzeichen in einem Knock-in-Mausmodell der Huntington-Krankheit voraus (der vollständige Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)