Das Gehirn bei der Huntington-Krankheit: Mehr als die Summe seiner Teile?

Die Symptome der Huntington-Krankheit werden durch Schäden am Gehirn verursacht, aber nicht alle Teile des Gehirns sind gleichermaßen betroffen. Dies wirft eine wichtige Frage auf: Wenn wir eine Behandlung hätten, die nur einem kleinen Teil des Gehirns helfen könnte, welchen Teil würden wir auswählen? Eine neue Studie an Mäusen von William Yang an der UCLA versucht, diese Frage zu beantworten.

Welche Hirnregion verursacht die Huntington-Krankheit?

Die Hauptsymptome der Huntington-Krankheit sind den meisten Familienmitgliedern von Huntington-Patienten vertraut: Abnahme der Denkfähigkeit, vermehrte emotionale Probleme und Bewegungsstörungen. Wissenschaftler glauben, dass diese Probleme alle ihren Ursprung in der Fehlfunktion und dem Verlust von Zellen im Gehirn haben.

Aber nicht einfach irgendwo im Gehirn – das Muster des Zellverlusts bei der Huntington-Krankheit ist sehr spezifisch. Angesichts des Gehirns von Menschen, die an einer Reihe von Hirnerkrankungen gestorben sind, könnte Ihnen ein talentierter Arzt sagen, wer an der Huntington-Krankheit gestorben ist, im Vergleich zu Patienten, die an Alzheimer oder Parkinson gestorben sind. Sie können dies tun, weil in jedem Fall die Krankheit damit verbunden ist, dass einige Teile des Gehirns stärker betroffen sind alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. andere.

Der anfälligste Teil des Gehirns bei der Huntington-Krankheit wird Striatum genannt. Das Striatum ist eine relativ kleine Struktur, tief unter dem faltigen äußeren Teil des Gehirns, der alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Kortex bezeichnet wird.

Im Verlauf der Huntington-Krankheit schrumpfen die Zellen sowohl im Striatum alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. auch im Kortex, es kommt zu Funktionsstörungen und schließlich sterben sie ab. Studie für Studie, bei der Hunderte von Freiwilligen untersucht wurden, hat ergeben, dass das Striatum der erste Ort im Gehirn ist, der bei Menschen mit der Huntington-Mutation schrumpft.

Gehirnkonnektivität

In vielerlei Hinsicht ist das Gehirn im Vergleich zu anderen Organen in Ihrem Körper einzigartig. Eine Möglichkeit, wie das Gehirn einzigartig ist, besteht darin, dass die Zellen, die uns beim Denken helfen, die Neuronen, stark miteinander verbunden sind. Im Durchschnitt ist jedes der 100 Milliarden Neuronen im Gehirn mit Tausenden anderer Neuronen verbunden – was jedem menschlichen Gehirn bis zu 100 Billionen Verbindungen verleiht!

Die Verbindungen im Gehirn sind nicht zufällig: Bestimmte Teile des Gehirns wissen, dass es ihre Aufgabe ist, miteinander zu kommunizieren. Sie möchten beispielsweise sicherstellen, dass der Sehnerv, der aus der Rückseite Ihres Auges kommt, ordnungsgemäß mit dem Teil Ihrer Hirnrinde verbunden ist, der für das Sehen zuständig ist.

Auf diese Weise sind Striatum und Kortex sehr eng miteinander verbunden – tatsächlich sendet der Kortex möglicherweise Milliarden von Verbindungen zum Striatum. Interessanterweise verlaufen die Verbindungen nicht in beide Richtungen – das Striatum sendet seine eigenen Verbindungen woanders im Gehirn hin.

Die Verbindung untereinander ist nicht nur die Art und Weise, wie Neuronen miteinander in Verbindung bleiben, sondern auch, wie sie am Leben bleiben. Seit vielen Jahren wissen Wissenschaftler, dass Neuronen, denen die Verbindungen zu anderen Neuronen entzogen werden, tatsächlich sterben!

„Reicht die Behandlung des Striatums aus? Die Antwort lautet, basierend auf den besten Daten, die wir bisher haben: „Wahrscheinlich nicht“.“

Dies wirft interessante Fragen bei der Huntington-Krankheit auf. Angesichts der Tatsache, dass sowohl der Kortex alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. auch das Striatum bei der Huntington-Krankheit zu schrumpfen scheinen, welches Gewebe ist für welche bestimmten Symptome der Huntington-Krankheit verantwortlich? Führt der Verlust des Striatums (des tiefen Teils des Kreislaufs) zum Verlust des Kortex oder umgekehrt?

Maus-Tricks

Diese Art von Fragen können nicht bei Menschen beantwortet werden, aber wir können Mäuse verwenden, um zu versuchen, dem Geschehen im Gehirn von Huntington-Patienten auf den Grund zu gehen. Ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von William Yang an der UCLA verwendete eine spezielle Art von Huntington-Mäusen, um diese Probleme zu verstehen.

Die von William verwendeten Mäuse wurden gentechnisch so verändert, dass sie ein mutiertes Huntington-Gen haben (obwohl normale Mäuse niemals die Huntington-Krankheit bekommen). Yangs Team gab diesen Mäusen eine besondere genetische Eigenart – ihr mutiertes Huntington-Gen kann in bestimmten Teilen des Gehirns abgeschaltet werden, die von den Wissenschaftlern ausgewählt wurden, die die Mäuse züchten.

Dies gibt uns die Möglichkeit, drei verschiedene Huntington-Mäuse zu vergleichen: „normale“ Huntington-Mäuse, bei denen das abnormale Gen im gesamten Gehirn aktiv ist; Huntington-Mäuse ohne mutiertes Huntington-Gen in ihrem Striatum; und Huntington-Mäuse ohne mutiertes Huntington-Gen in ihrem Kortex. Durch den Vergleich dieser Gruppen können wir versuchen zu verstehen, welche Hirnregion am wichtigsten für die Erzeugung der Symptome der Huntington-Krankheit ist, zumindest in diesem Mausmodell.

Ergebnisse

Yangs Gruppe wandte sich einer Reihe von Tests zu, die in Labors verwendet werden, um das Mausverhalten zu messen, von denen bereits bekannt ist, dass sie sich bei Huntington-Mäusen verändern. In diesen Tests schnitten die Huntington-Mäuse wie erwartet schlechter ab alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. normale Mäuse.

Aufgrund der Tatsache, dass das Striatum der am stärksten betroffene Teil des Gehirns bei Huntington-Patienten ist, könnten wir erwarten, dass die Beseitigung des mutierten Huntington-Gens hier den größten Nutzen für die Mäuse hätte. Die Beseitigung des mutierten Huntington-Gens im Striatum führte zwar zu einer gewissen Verbesserung des Verhaltens von Huntington-Mäusen, aber die Zahlen waren etwas zu niedrig, um sicher zu sein.

Überraschenderweise schienen Mäuse, denen das mutierte Huntington-Gen im Kortex fehlte (der bei Menschen später betroffen ist), besser abzuschneiden alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Huntington-Mäuse, denen das Huntington-Gen im Striatum fehlte – was darauf hindeutet, dass der Kortex bei der Huntington-Krankheit wirklich wichtig ist.

Ein ähnlicher Trend wurde beobachtet, alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. das Team Veränderungen in der physischen Struktur des Gehirns untersuchte, was wiederum zeigte, dass Huntington-Mäuse ohne mutiertes Huntington-Gen in ihrem Kortex besser aussahen alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Huntington-Mäuse ohne mutiertes Huntington-Gen im Striatum.

Schließlich stellte Yangs Team fest, dass es notwendig war, das Gen im Kortex und Striatum abzuschalten, um die Symptome der Huntington-Krankheit vollständig zu verhindern.

Implikationen

Diese Studie legt nahe, dass das mutierte Huntington-Protein sowohl im Kortex alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. auch im Striatum Probleme verursacht – und dass beide Regionen wichtig sind.

Alle Therapien, die nur auf das Striatum abzielen, könnten eine begrenzte WirksamkeitWirksamkeit Ein Maßstab, ob eine Therapie wirkt. haben, angesichts der verbleibenden Probleme anderswo im Gehirn. Diese Frage ist nicht nur akademisch – bestimmte vorgeschlagene Therapien für die Huntington-Krankheit, einschließlich einiger Formen der Gentherapie und des Stammzellersatzes, zielen wahrscheinlich nur auf das Striatum ab.

Diese Arbeit stützt sich auf genetische Tricks, die beim Menschen nicht möglich sind, daher weist sie nicht direkt auf eine TherapieTherapie Behandlungen für Menschen hin. Aber sie verwendet diese Tricks, um eine Antwort auf eine Frage aufzudecken, über die Huntington-Wissenschaftler seit langem streiten: „Reicht die Behandlung des Striatums aus?“ Die Antwort lautet, basierend auf den besten Daten, die wir bisher haben: „Wahrscheinlich nicht“.

Warum sind wir also begeistert von dieser neuen Arbeit? Weil wir diese Lektionen lieber an Mäusen lernen und sie verwenden würden, um die bestmöglichen Studien an Menschen mit der Huntington-Krankheit zu entwerfen. Diese Arbeit ist ein wichtiges Puzzleteil, und hoffentlich wird sie uns helfen, in Zukunft die bestmöglichen klinischen Studien zu entwerfen.

Mehr erfahren

• Artikel von Wangs Team in der Fachzeitschrift Nature Medicine (vollständiger Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)