NUB1: Abbau fördern, um mutiertes Huntingtin zu reduzieren
NUB1 erhöht die Entfernung von mutiertem Huntingtin aus Zellen und reduziert die toxischen Effekte von HD in Fruchtfliegen
Die Huntington-Krankheit wird durch die Ansammlung des toxischen mutierten Huntingtin (mHTT)-Proteins verursacht. Das bedeutet, dass die Reduzierung der mHTT-Spiegel durch Förderung des Abbaus therapeutisch vorteilhaft sein könnte. Palacino und Kollegen haben einen möglichen Kandidaten für diese Rolle identifiziert: den negativen Regulator des Ubiquitin-ähnlichen Proteins 1, besser bekannt als NUB1.
Zum Kern der Sache kommen
Jeder Mensch hat zwei Kopien des Huntingtin-Gens (die Bauanleitung für das Huntingtin-Protein, wenn du so willst). Patienten mit Huntington-Krankheit (HD) haben jedoch eine überlange Kopie des Huntingtin-Gens, verursacht durch eine Mutation oder Fehlschreibung im genetischen Code. Das bedeutet, dass HD-Patienten zusätzlich zur normalen Version des Huntingtin-Proteins auch dessen bösen Zwilling, mutiertes Huntingtin (mHTT), produzieren. mHTT ist viel länger und funktioniert nicht richtig, sodass es sich in Zellen ansammelt und Neuronen schädigen kann, was zu deren Absterben führt. Dieser neuronale Zelltod führt zu den bei HD beobachteten Symptomen.
Da HD durch mHTT verursacht wird, haben sich viele Wissenschaftler darauf konzentriert, Wege zu finden, dessen Spiegel im Gehirn von HD-Patienten zu reduzieren.
Eine Möglichkeit hierfür ist die „Stilllegung“ der Produktion von mHTT, was in Mausmodellen der Krankheit zur Verbesserung der HD-Symptome geführt hat. Angesichts dieses frühen Erfolgs entschied sich ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von James Palacino von den Novartis Institutes for BioMedical Research Inc. in Massachusetts, einen etwas anderen Weg einzuschlagen. Sie suchten nach anderen Proteinen in unserem Gehirn, die normalerweise für die Senkung des Huntingtin-Spiegels verantwortlich sind, zum Beispiel indem sie den Abbau von Huntingtin nach dessen Gebrauch ermöglichen. Die Ergebnisse ihrer Forschung wurden Anfang dieses Jahres in einer führenden wissenschaftlichen Fachzeitschrift, Nature Neuroscience, vorgestellt.
Das Team begann seine Suche in Drosophila melanogaster, dem häufig verwendeten Fruchtfliegenmodell. Fruchtfliegenzellen produzieren normalerweise kein mHTT, daher mussten sie zunächst gentechnisch so verändert werden, dass sie eine kleine Version des toxischen mHTT-Proteins produzieren. Sobald sie Fruchtfliegen hatten, die mHTT produzierten, suchten sie nach anderen Genen, die dessen Spiegel verändern könnten. Sie fanden etwa 300 Kandidaten und konzentrierten sich auf jene Gene, die ein Äquivalent beim Menschen haben. Als sie in Hautzellen von HD-Patienten (in einer Petrischale gezüchtet) getestet wurden, stellten sie fest, dass eines dieser Kandidatenproteine die Spiegel des natürlich vorkommenden, voll-längen menschlichen mHTT konsistent veränderte. Dieses Protein wird „negativer Regulator des Ubiquitin-ähnlichen Proteins 1“ oder NUB1 genannt, was sich leichter aussprechen lässt!
Kann eine Veränderung der mHTT-Menge Auswirkungen auf HD-Symptome haben?
Um diese Frage zu beantworten, wandten sich die Wissenschaftler erneut dem Fruchtfliegenmodell von HD zu. Die überlange Version von mHTT, die diese Fliegen produzieren, schädigt die „motorische“ Maschinerie in ihren Gehirnen, wodurch ihre Kletterfähigkeit gestört wird, ähnlich den Bewegungsveränderungen, die bei HD-Patienten beobachtet werden. Sie fanden heraus, dass eine erhöhte NUB1-Produktion die Kletterfähigkeit bei Fruchtfliegen, die mHTT exprimieren, verbesserte und die Schrumpfung und den Verlust von Zellen reduzierte. Eine Verringerung der NUB1-Proteinmenge verursachte hingegen eine noch größere Störung der Kletterfähigkeit dieser Fliegen.
Diese Ergebnisse zeigen, dass NUB1 normalerweise eine wichtige Rolle beim Abbau des Huntingtin-Proteins im Gehirn spielt und dass der Abbau von mHTT die HD-Symptome im Fruchtfliegenmodell verbessern kann.
Wie wirkt NUB1 also, um die Menge an mHTT zu verringern?
Palacino und Kollegen glauben, dass NUB1 sich physisch mit mHTT verbindet, wodurch es für das Proteasom zugänglich wird, eine molekulare Reinigungsmaschine, die man sich als den Pac-Man der Natur vorstellen kann. Es zerkaut mHTT, zerlegt es in kleine Fragmente und reduziert die Menge an mHTT in den Zellen, wodurch dessen toxische Effekte verringert werden. Das Proteasom wirkt nur auf mHTT, das mit einer kleinen Kette von Proteinen namens Ubiquitin markiert ist – hier kommt NUB1 ins Spiel. Sobald NUB1 und mHTT physisch verbunden sind, werden sie von einem Komplex namens „CUL3 E3 Ubiquitin-Komplex“ erkannt, der für das Anfügen der „Ubiquitin-Kette“ zuständig ist, die mHTT für den Abbau durch das Proteasom leitet.
Ein neues Angriffsziel
„NUB1 spielt normalerweise eine wichtige Rolle beim Abbau des Huntingtin-Proteins im Gehirn, und der Abbau von mHTT kann die HD-Symptome im Fruchtfliegenmodell verbessern“
NUB1 ist ein kleines Protein, und es sind keine Medikamente bekannt, die darauf abzielen. Seine Spiegel sollen jedoch durch Interferon-beta erhöht werden, ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von Multipler Sklerose. Palacino und Kollegen konnten zeigen, dass Interferon-beta NUB1 erhöhte, was dann mHTT und die von ihm verursachte Toxizität in HD-Patientenzellen, die in einer Petrischale gezüchtet wurden, verringerte.
Dies führt Interferon-beta als eine neue mögliche Behandlung für HD ein. Wie bei jeder Grundlagenforschung ist jedoch noch viel Arbeit zu tun, bevor diese Therapie für Humanstudien in Betracht gezogen werden kann. Es wurde festgestellt, dass eine erhöhte NUB1-Produktion nicht nur mHTT, sondern auch das funktionelle Huntingtin-Protein, das vom normalen Gen produziert wird, reduziert.
Wissenschaftler gehen davon aus, dass ein Verlust von bis zu etwa 75 % des normalen Huntingtins gut vertragen wird und somit eine Reduzierung sowohl von Huntingtin als auch von mHTT möglicherweise vorteilhafter ist als gar keine Reduzierung. Da normales Huntingtin jedoch immer noch wichtig für die normale Zellfunktion ist, muss eine Methode zur alleinigen Reduzierung von mHTT durch NUB1-Wirkung in Betracht gezogen und untersucht werden.
Des Weiteren befindet sich die in diesem Artikel vorgestellte Arbeit noch in einem frühen Stadium, und Palacino und Kollegen haben sich bisher nur auf HD-Zellen und Fruchtfliegen konzentriert. Zellen und Fruchtfliegen unterscheiden sich erheblich von tatsächlichen Menschen, daher wäre ein wichtiger nächster Schritt, die Auswirkungen von NUB1 und seiner erhöhten Produktion durch Interferon-β in Säugetiermodellen von HD, wie Nagetieren, zu untersuchen.
Es gibt also noch Hürden zu überwinden, bevor der Einsatz von NUB1 beim Menschen in Betracht gezogen werden kann… aber behalte diesen Bereich im Auge für Updates zu diesem potenziellen therapeutischen Ziel.
Dieser Artikel war der Zweitplatzierte beim HDBuzz-Preis 2013 für junge Wissenschaftsautoren. Herzlichen Glückwunsch an Lakshini Mendis von der Auckland University zu ihrem Erfolg.
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