Gemeinsamer HDBuzz-Preisträger: Hefestudien deuten auf einen neuen Weg hin, Zellen vor „oxidativen Schäden“ zu schützen

In Zellen mit dem HD-Gen treten viele Arten von Stress auf. Die Untersuchung, wie einfache Organismen damit umgehen, kann Wissenschaftlern helfen, neue Ziele für HD-Medikamente zu definieren. Eine neue Studie untersucht Hefe, um festzustellen, welche Proteine diese Zellen vor Schäden und Tod schützen können, und entdeckt dabei ein schützendes Antioxidans und ein verwandtes Medikament.

Mutiertes Huntingtin: die Maschine verlangsamen

Unsere Gene liefern einen Bauplan für die Herstellung von Proteinen, den Baustoffen, aus denen jedes Lebewesen besteht. Jedes Protein hat eine einzigartige Rolle innerhalb der gut geölten Maschine, die eine einzelne funktionierende Zelle darstellt. Wenn ein Zahnrad klemmt, kann es langsam aber sicher den gesamten Betrieb zum Erliegen bringen.

Das Gen, das die Huntington-Krankheit verursacht, liefert fehlerhafte Anweisungen für den Zusammenbau eines Proteins namens Huntingtin, was zu einem besonders langen, fehlerhaften Produkt führt. Wir haben kein genaues Verständnis von Huntingtins normaler Rolle oder warum die mutierte Form so schlecht funktioniert, aber ihre Anwesenheit ist letztendlich giftig für Gehirnzellen. Wie die Verschlechterung eines Motors durch Rost oder eine lockere Schraube kann es Jahre dauern, bis sich der Schaden zeigt: Die meisten Menschen mit HD leiden erst im mittleren Alter unter Veränderungen in Bewegung, Stimmung und Kognition.

Was hält Gehirnzellen gesund?

Das Auftreten von HD und anderen neurologischen Erkrankungen im Erwachsenenalter ist zum Teil darauf zurückzuführen, dass Gehirnzellen viele Möglichkeiten haben, die schädlichen Auswirkungen defekter Proteine zu bekämpfen. Tatsächlich wird ein Teil unserer molekularen Maschinerie speziell dafür geschaffen, Zellen bei der Bewältigung des Verschleißes des Körpers zu helfen und vor genetischen Fehlern zu schützen, die Krankheiten verursachen.

Welche Teile bieten also den wirksamsten Schutz gegen die toxische Umgebung, die durch mutiertes Huntingtin entsteht? Wenn Forscher identifizieren können, welche Proteine unseren Zellen helfen, sich vor dem Tod zu schützen, sind wir besser gerüstet, um wirksame Medikamente zu entwickeln, die den Schutz verstärken.

Aber selbst die einfachsten Zellen bestehen aus Tausenden von Proteinen – es ist eine Herausforderung, Wege zu finden, jedes einzelne zu testen. Kürzlich hat ein Team von Genetikern unter der Leitung von Dr. Flaviano Giorgini an der Universität Leicester genau das getan, indem es HD in einem sehr einfachen System untersuchte: Hefe. Der einzellige Organismus, der das Brauen von Bier und das Backen von Brot antreibt, half ihnen, einige Proteine mit schützenden Funktionen zu entdecken.

Wie Hefe uns helfen kann, HD zu bekämpfen

Um die Bedingungen in einer Zelle eines HD-Patienten zu simulieren, können Forscher ein kleines Fragment des menschlichen HD-Gens in eine Hefezelle einfügen. Dies gibt der Hefe den Bauplan, um mutiertes Huntingtin-Protein herzustellen. Wir können die Hefezellen natürlich nicht fragen, wie sie sich fühlen, aber wir können untersuchen, wie ihre winzige und komplexe Maschinerie von mutiertem Huntingtin beeinflusst wird. Das Einbringen des menschlichen HD-Gens in Hefe ist sehr giftig; es führt dazu, dass sie sich nicht mehr vermehren und innerhalb weniger Tage sterben.

Um herauszufinden, welche ihrer Maschinerie helfen könnte, das Sterben der Hefe zu verhindern, züchtete Georginis Team viele winzige Pools von HD-Hefe und gab jedem Pool einen genetischen Bauplan, um ein einzelnes Protein in Massenproduktion herzustellen. Sie taten dies Tausende Male und testeten fast jedes Protein, das Hefe herstellen kann. Die meisten Hefegruppen starben, aber einige überlebten, obwohl sie das HD-Gen hatten, weil sie durch das eine zusätzliche Protein geschützt waren, das sie produziert hatten.

Die Forscher fanden mehr als 300 „Suppressor“-Proteine, die, wenn sie in großen Mengen produziert wurden, Hefe vor dem Tod durch das toxische mutierte Huntingtin schützten. Sie verwendeten genetische Datenbanken und Software, um die Funktion jedes schützenden Hefeproteins nachzuschlagen, um festzustellen, welche interagieren und welche denen in unserem eigenen Körper ähneln.

Eines der robustesten Suppressorproteine wird Glutathionperoxidase 1 oder Gpx1 genannt. Von den 300 Proteinen, die der HD-Hefe halfen zu überleben, war Gpx1 besonders aufregend, weil ein bereits existierendes Medikament namens Ebselen seine antioxidativen Wirkungen nachahmen kann. Während es also schwierig wäre, zusätzliche Kopien des Gpx1-Proteins an menschliche HD-Patienten zu verabreichen, besteht die Hoffnung, dass ein Medikament wie dieses einen ähnlichen Schutz bieten könnte.

Was ist ein Antioxidans?

Antioxidantien sind eine Möglichkeit, wie unser Körper innere Schäden bekämpft. In unseren Zellen wirken Kompartimente, die Mitochondrien genannt werden, wie winzige Generatoren, die die Nährstoffe, die wir konsumieren, und den Sauerstoff, den wir atmen, nehmen und in die chemische Energie umwandeln, die die Zelle nutzen kann. Ein normales Nebenprodukt dieses Prozesses sind reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die veränderten Sauerstoff enthalten, der viele Teile der Zelle chemisch schädigen kann.

Um die durch ROS verursachten Schäden zu bekämpfen, benötigen Zellen Antioxidantien, die verhindern, dass sie mit ihrer Umgebung reagieren. Man kann sich Antioxidantien wie Rostschutzmittel für das Gehirn vorstellen. Einige von ihnen sind Proteine, die unser Körper auf natürliche Weise produziert (wie Gpx1), einige stammen aus unserer Nahrung (wie Vitamin C), aber alle arbeiten daran, die Maschinerie in unseren Zellen frei von Schäden zu halten.

Es gibt starke Beweise dafür, dass ROS in den Gehirnzellen von Patienten mit Huntington-Krankheit erhöht sind. Bisher haben sich antioxidative Strategien bei der Behandlung von HD als weitgehend unwirksam erwiesen. Ebselen, das das Gpx1-Protein nachahmt, hat jedoch in frühen klinischen Studien für Schlaganfall und bipolare Störung, Krankheiten, die ebenfalls mit einer erhöhten Produktion von ROS verbunden sind, einiges Potenzial gezeigt. Ebselen wurde in den frühen 1980er Jahren entwickelt und wird seit Jahrzehnten in Labors zur Untersuchung von Antioxidantien verwendet.

Hefe und darüber hinaus: Gpx1 und Ebselen sind schützend

Hefe mit dem HD-Gen überlebte besser, wenn sie zusätzliches antioxidatives Gpx1-Protein herstellte. Was ist mit etwas, das dem Menschen etwas näher steht als eine Hefezelle? Fliegen mit dem HD-Gen haben Probleme beim Schlafen und Bewegen, und die lichtempfindlichen Nervenzellen in ihren Augen degenerieren.

Als Gpx1 genetisch in die kranken Fliegen eingefügt wurde, erholten sich ihr Verhalten und ihre Nervenzellen. Mit Ebselen behandelte Fliegen zeigten ebenfalls Verbesserungen. Die Erhöhung der Menge an Gpx1 oder die Zugabe von Ebselen schützte auch Rattenzellen vor Erhöhungen von ROS und anderen schädlichen Molekülen.

Dies sind aufregende Ergebnisse, aber wenn andere Antioxidantien in Tiermodellen und klinischen Studien von HD unwirksam waren, warum sollten Gpx1 oder Ebselen anders sein? Ein Grund für das Versagen von antioxidativen Behandlungen ist, dass sie andere Wege stören können, wie Gehirnzellen HD bekämpfen. Zum Beispiel verwenden Zellen ein Entsorgungssystem namens Autophagie (wörtlich Selbstessen), um Klumpen von mutiertem Huntingtin-Protein zu zerkleinern. Georginis Team lieferte Beweise dafür, dass Gpx1 und Ebselen den Prozess der Autophagie nicht stören, wie andere Antioxidantien.

Was kommt als Nächstes?

Die Tatsache, dass Gpx1 und Ebselen zu moderaten Verbesserungen in Hefe, Rattenzellen und Fliegen geführt haben, bedeutet nicht, dass Ebselen für klinische Studien bei HD bereit ist. Diese Arbeit zeigt nicht, ob die Verbindung direkte Verbesserungen an tatsächlichen Gehirnzellen hat, was ein Hauptanliegen bei der Behandlung einer neurologischen Erkrankung ist. Dennoch ist es aufregend, dass ein bereits existierendes Medikament die schützenden Wirkungen eines antioxidativen Proteins nachahmt. Zukünftige Schritte könnten die genetische Erhöhung von Gpx1 in Mäusen mit dem HD-Gen oder die Behandlung mit Ebselen umfassen, um mehr von seinen Auswirkungen zu erforschen.

Eines der wichtigen Ergebnisse dieser Studie mit einem sehr einfachen Organismus ist eine Liste von mehr als 300 Teilen molekularer Maschinerie, die Zellen helfen könnten, sich gegen den schlechten Bauplan zu verteidigen, der das HD-Gen ist. Georgini und Kollegen testeten jedes Protein, von dem bekannt ist, dass es in Hefe produziert wird, eine gewaltige Aufgabe, und konnten einige identifizieren, die bei HD schützend wirken könnten – insbesondere das Antioxidans Gpx1.

Eine andere Richtung für diese Forschung könnte darin bestehen, einige der anderen Proteine, die der Hefe beim Überleben geholfen haben, genauer zu untersuchen. Darüber hinaus deutet die Analyse der Gruppe darauf hin, dass viele dieser Proteine in einem gemeinsamen Netzwerk interagieren, um die Maschinen der Zelle so lange wie möglich reibungslos am Laufen zu halten, obwohl ein fehlerhaftes Teil vorhanden ist. Diese Studie legt den Grundstein für eine Menge aufregender neuer Wissenschaft.

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• Link zur Originalstudie von Flaviano Giorgini und Kollegen. (Der vollständige Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)