Gemeinsamer HDBuzz-Preisträger: Kupfermünzen für deine Neuronen – der schlechte Einfluss von Kupfer auf die Huntington-Krankheit
Es gibt Kupfer in deinem Gehirn! Finde heraus, wie Kupfer und das Huntington-Krankheits-Protein Komplizen sind.
Kupfer, das Metall, könnte eine Rolle bei der Verschlechterung der Symptome der Huntington-Krankheit spielen. Bing Zhou und sein Team suchten nach Zusammenhängen zwischen HD und der Kupfermenge in Neuronen. Sie berichten, dass die Reduzierung von Kupfer in Neuronen oder die Verhinderung seiner Bindung an das HD-Protein die Symptome verbessert.
Dieser Artikel war der gemeinsame Gewinner des 2013 HDBuzz Preises für junge Wissenschaftsautoren. Herzlichen Glückwunsch an Terry Jo Bichell von der Vanderbilt University zu ihrem Erfolg.
Kupfer und HD
Es ist schwer vorstellbar, dass ein Metall etwas mit der Huntington-Krankheit zu tun hätte, aber tatsächlich braucht jede Zelle im Gehirn Metall, um zu funktionieren. Winzige Metallpartikel, Ionen genannt, tragen elektrische Ladungen, und Elektrizität ist die Währung der Neuronen. Das Gehirn braucht Metalle, wie eine Wirtschaft Geld braucht. Und Kupfer wird, neben anderen Metallen wie Eisen und Mangan, in Gehirnen mit Huntington-Krankheit anders gespeichert und ausgegeben.
Zum einen sammelt sich Kupfer in abnormal hohen Mengen in HD-Gehirnen an, insbesondere im Striatum, dem Teil des Gehirns, der bei HD am frühesten betroffen ist. Kupfer erhöht auch
Kupfer ist ein essenzieller Nährstoff, wie andere Vitamine und Mineralien, und es ist in einer Vielzahl von Lebensmitteln zu finden, von Austern bis zu Kürbiskernen. Es wäre ungesund, die Kupferzufuhr in der menschlichen Ernährung zu beeinflussen, daher verwendeten die Forscher zur Untersuchung von Kupfer bei HD genetisch veränderte Fruchtfliegen.
Warum Fliegen?
Es gibt viele gute Gründe, Fruchtfliegen für die Forschung zu verwenden. Fliegen fressen Fliegenfutter, daher ist es einfach, das Rezept zu ändern, um Zutaten wie Kupfer hinzuzufügen. Es ist auch schneller, Gene in einer Fliege zu verändern als in Mäusen. Am wichtigsten ist, dass Fruchtfliegen Symptome entwickeln, die denen der Huntington-Krankheit ähneln, wenn sie eine Mutation im HD-Gen haben. Wie Menschen haben Fliegen mit der HD-Mutation mehr Kupferablagerungen in ihren Köpfen, und sie entwickeln auch Aggregate in ihren Gehirnen.
Das Zhou-Team verwendete zwei verschiedene Huntington-Krankheits-Modellfliegen, um die menschlichen und Fliegen-HD-Gene zu vergleichen. Bei einer von ihnen wurde das HD-Gen durch ein mutiertes menschliches HD-Gen ersetzt. Bei der anderen Fliege wurde die HD-Mutation direkt in das Fliegen-HD-Gen eingefügt. Beide dieser Fliegen entwickelten Symptome der ‚Fliegen-HD‘, einschließlich kürzerer Lebensdauer und Bewegungsschwierigkeiten. Diese Symptome änderten sich, wenn Kupfer in oder aus ihren Neuronen gehalten wurde.
Transporterproteine
„Es waren also nicht nur das Kupfer oder die HD-Mutation allein, die Symptome verursachten – es war die Zusammenarbeit beider!“
Wie gelangt Kupfer in und aus Neuronen? Neuronen haben, wie alle Zellen, Proteine, die als Torwächter dienen, sogenannte Transporter. Transporter agieren oft wie Türsteher auf einer Party, die Partygästen mit der richtigen Einladung den Eintritt erlauben, während sie allen anderen die Tür versperren. Transporter können auch unerwünschte Kunden hinauswerfen. Um die Wirkung von Kupfer auf HD zu verstehen, identifizierten die Forscher einen Transporter, der Kupfer in Neuronen bringt, und einen anderen, der Kupfer hinausbefördert. Dann verwendeten sie genetische Werkzeuge wie Schlüssel, um alle Kupfereingänge und -ausgänge einzeln zu verriegeln oder zu entriegeln.
Als Zhous Team das Kupfer in Neuronen erhöhte, indem es die Ausgänge verschloss oder mehr Eingänge öffnete, verschlechterten sich die HD-Symptome. Als sie den Eintrittstransporter verringerten oder den Austrittstransporter erhöhten, verbesserten sich die Symptome. Mit anderen Worten, das Verschließen der Eingänge der Neuronen für Kupfer, damit es nicht eindringen kann, oder das Schaffen zusätzlicher Ausgänge, damit das Kupfer schnell abtransportiert wird, verbesserte die durch die HD-Mutation verursachten Symptome.
Wie verursacht Kupfer Probleme?
Kupfer aus dem Gehirn zu entfernen, klingt nach einer guten Möglichkeit, HD zu behandeln, aber es ist knifflig, denn Zellen brauchen genau die richtige Menge Kupfer, um gesund zu sein. Tatsächlich half die Erhöhung des Austrittstransporters den HD-Fliegen mit dem menschlichen Gen, länger zu leben, führte aber auch dazu, dass sie mehr abnormale Bewegungen zeigten. Nichts ist umsonst.
Vielleicht hat der schlechte Einfluss von Kupfer auf mutierte HD etwas mit Aggregaten zu tun. Wenn man eine Reihe von HD-Proteinfragmenten in eine Schale gibt und Kupfer hinzufügt, bilden sie mehr dieser lästigen Klumpen. Um den Einfluss von Kupfer auf Aggregate bei HD zu untersuchen, verwendete das Zhou-Team eine weitere Fliege mit einem leuchtend grünen Protein, das an das HD-Protein gebunden war. Wenn diese Fliegen altern, sind unter dem Mikroskop mehr leuchtend grüne Flecken sichtbar, was bedeutet, dass sich mehr Aggregate bilden. Doch als das Kupfer aus den Neuronen geleitet wurde (durch Blockieren der Eingänge oder Erhöhen der Ausgänge), bildeten sich weniger Aggregate! Und als Kupfer gezwungen wurde, in den Neuronen zu bleiben (durch Blockieren der Ausgänge), nahmen die Aggregate zu.
Komplizen?
Es schien also, als könnte das Huntingtin-Protein der eigentliche Türsteher sein, der die Türklinke an den Kupfereingängen und -ausgängen dreht. Nein. Nichts bei HD ist jemals einfach, und es stellte sich heraus, dass Zhous Team keine Beweise dafür finden konnte, dass das HD-Protein die Kupfertransporter direkt kontrollierte. Sie wurden sozusagen nie dabei erwischt, wie sie sich physisch an den Händen hielten. Andererseits könnte es eine direkte kriminelle Beziehung zwischen Kupfer und dem HD-Protein geben. Frühere Forschungen zeigten, dass Kupfer an zwei Stellen des ersten Teils des HD-Proteins bindet. Verdächtigerweise ist das derselbe Teil des Proteins, der durch die HD-Mutation entsteht.
Vielleicht braucht das mutierte HD-Protein einen Kupfer-Komplizen, um seine schmutzige Arbeit zu erledigen. Um diese Idee zu untersuchen, schufen die Autoren eine weitere Fliege, die die beiden Kupferbindungsstellen in der Nähe der HD-Mutation neutralisierte. Es ist, als hätten sie die beiden Sitze des Kupfers in einem Flugzeug eliminiert. Ohne einen Platz zum Sitzen kann Kupfer nicht auf dem HD-Protein mitfahren. Tatsächlich lebte die Fliege mit blockierten Kupferbindungsstellen länger, selbst mit der HD-Mutation! Der Punkt ist also, dass nicht das Kupfer allein, noch die HD-Mutation allein die Symptome verursachte – es war die HD-Mutation und das Kupfer, die zusammenwirkten!
Um diese Idee auf die Spitze zu treiben, blockierte das Zhou-Team Kupfertransporter in der Fliege mit den neutralisierten Kupferbindungsstellen. Diesmal, als sie zusätzliches Kupfer in oder aus Neuronen drängten, gab es keine Veränderung der HD-Symptome und keine Zunahme von Aggregaten. Mit anderen Worten, Kupfer muss direkt an das mutierte HD-Protein binden, um die Symptome zu verschlimmern.
Was bedeutet das für Patienten?
Vergessen wir nicht, dass dies eine Studie an Fliegen ist, nicht an Menschen. Diese Arbeit kann uns nichts direkt über die Huntington-Krankheit beim Menschen sagen. Aber sie kann uns Hinweise geben.
Falls du dich fragst, ob Zhous Bericht bedeutet, dass Menschen mit HD Kupfer in ihrer Ernährung meiden sollten, denke daran, dass Menschen Kupfer brauchen, um gesund zu sein, daher ist der Ausschluss von Kupfer aus deiner Ernährung nicht das Richtige.
Diese Studie legt nahe, dass Kupfer einen schlechten Einfluss auf die HD-Mutation hat. Diese Ergebnisse helfen zu erklären, warum PBT2 ein gutes Medikament sein könnte, das bei der Huntington-Krankheit getestet werden sollte. Vielleicht können andere Medikamente entwickelt werden, um die Kupfereingänge in Neuronen zu blockieren oder Kupfer und mutierte HD getrennt zu halten.
Ein Schlüssel zu HD könnte aus Kupfer sein!
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Quellen & Referenzen
Weitere Informationen zu unseren Offenlegungsrichtlinien finden Sie in unseren FAQ…
