DNA-Stilllegungs-Proteine bei der Huntington-Krankheit: Mehr als man auf den ersten Blick sieht

DNA ist die längste Bedienungsanleitung der Welt. Da sie so lang ist, verwenden Zellen spezielle Helferproteine, sogenannte HDACs, um Abschnitte der Anleitung stillzulegen, die sie nicht sehr oft verwenden. Jetzt haben Wissenschaftler gezeigt, dass die Beeinflussung eines bestimmten HDAC HD-bedingte Probleme in Zellen und Mäusen verbessert – aber auf unerwartete Weise.

Eine klebrige Angelegenheit

Jeder Fall von Chorea Huntington wird durch eine Mutation im HD-Gen verursacht. Bei HD wird ein winziger Teil dieses Gens sehr oft wiederholt. Da Gene den Zellen in Ihrem Körper sagen, wie sie Proteine bilden sollen, führt diese genetische Veränderung dazu, dass ein Protein namens Huntingtin fehlerhaft aufgebaut wird. Genauer gesagt, erhält das Huntingtin-Protein bei HD zusätzliche Bausteine, die als Glutamin bezeichnet werden.

Das klingt nicht so schlimm, bis man herausfindet, dass Glutamin klebrig ist. Wirklich klebrig. Wir reden hier von Kaugummi im Haar, man bekommt es nicht ohne Schere heraus. Proteine mit viel Glutamin bleiben an allem kleben (auch an sich selbst!), wodurch große Klumpen in den Zellen entstehen.

Bei der Huntington-Krankheit bestehen die Klumpen aus Huntingtin sowie allem anderen, was zufällig hineingerät. Diese Klumpen verstopfen gesunde Gehirnzellen, wodurch diese krank werden und sterben. Wissenschaftler glauben, dass diese Klumpen sogar mit dem Auftreten klinischer Symptome bei HD zusammenhängen könnten.

Houston, wir haben ein (DNA-)Problem

Es gibt viele Möglichkeiten, wie Huntingtin-Protein Gehirnzellen bei HD krank machen kann. Eine davon ist die Beeinträchtigung der DNA.

Sie wissen wahrscheinlich, dass Zellen DNA als Bedienungsanleitung verwenden. So wie Sie eine Bedienungsanleitung lesen könnten, um zu lernen, wie man die Teile eines neuen Autos herstellt und zusammenbaut, lesen Zellen die Seiten des DNA-Codes, um zu lernen, wie man die Proteine herstellt und zusammenbaut, die sie für eine ordnungsgemäße Funktion benötigen.

Aber DNA ist die längste Bedienungsanleitung der Welt. Zellen müssen die Teile der DNA stilllegen, die sie nicht benötigen, damit sie schnell die DNA-Anweisungen finden können, die für sie wichtig sind. Sie würden nicht eine ganze tausendseitige Anleitung zum Bau eines Autos lesen wollen, wenn Sie nur wissen müssten, wie man den Tankdeckel öffnet!

Bei HD gerät dieser DNA-Stilllegungsprozess jedoch völlig durcheinander. Die falschen Teile der DNA werden zur falschen Zeit blockiert, was es den Zellen sehr schwer macht, die Informationen zu lesen, die sie benötigen.

Dieses Problem ist so, als ob eine gemeine Person die Seiten Ihrer Auto-Bedienungsanleitung zusammenheften würde, während Sie sie benutzen. Obwohl die Anweisungen noch alle vorhanden wären, könnten Sie möglicherweise einen wirklich wichtigen Teil (z. B. wie man die Räder befestigt) nicht lesen, wenn dieser bestimmte Abschnitt beim benötigten Zeitpunkt zugeheftet wäre.

HDACs als Ziel bei HD?

Da Wissenschaftler glauben, dass diese DNA-Stilllegung Probleme bei HD verursacht, haben sie versucht, die zellulären Helfer ins Visier zu nehmen, die tatsächlich die DNA-Stilllegung bei der Krankheit durchführen. Diese Helfer werden HDACs (ausgesprochen „Aitch-Dacks“) genannt, und es gibt sie in vielen verschiedenen Varianten.

Wissenschaftler haben vor einiger Zeit gezeigt, dass ein Krebsmedikament, das die HDACs auf einmal blockiert, HD-bedingte Probleme bei Versuchstieren verbesserte. Dieses Medikament hat jedoch schlimme Nebenwirkungen, wie z. B. Gewichtsverlust, die es wahrscheinlich für Menschen mit HD unbrauchbar machen würden.

Aber es ist noch nicht alles verloren! Wissenschaftler glauben, dass die Blockierung verschiedener HDAC-Varianten einzeln es ihnen ermöglichen könnte, die guten von den schlechten Effekten zu trennen. Sie hoffen, dass die guten Effekte – aber nicht die schlechten – von der Blockierung nur einer speziellen HDAC-Variante herrühren.

Der beste Kandidat für diese spezielle Variante ist HDAC4. Wie das Huntington-Protein hat HDAC4 viele dieser klebrigen Glutamine, von denen wir vorhin gesprochen haben. Es bleibt in den gleichen klebrigen Klumpen hängen wie das Huntington-Protein. Dadurch ist es zur richtigen Zeit am richtigen Ort, um bei HD Schlimmes anzurichten.

Daher wollten Wissenschaftler testen, ob die spezifische Beeinflussung von HDAC4, aber nicht der anderen HDAC-Varianten, HD-bedingte Probleme in Zellen und Mäusen verbessern könnte.

Eine wissenschaftliche Überraschung

Um diese Idee zu testen, stellten Wissenschaftler Zellen und Mäuse her, die ein sehr klebriges Huntingtin-Protein produzierten – genau wie das bei menschlicher HD. Dann verwendeten sie eine ausgeklügelte Genetik, um HDAC4 in diesen Zellen und Mäusen zu eliminieren.

Aufregenderweise machte die Beseitigung von HDAC4 die Zellen und die Mäuse gesünder! Insbesondere stellten die Wissenschaftler eine verbesserte Bewegung und ein verlängertes Überleben bei den Mäusen fest – beides wären wichtige Ziele für jede menschliche HD-Behandlung.

Was jedoch wirklich überraschend war, ist, dass all diese Vorteile eintraten, ohne das DNA-Stilllegungsproblem zu beheben, über das wir so lange gesprochen haben!

Verwirrt? Das waren die Wissenschaftler auch! Die HDAC4-Geschichte hatte mehr zu bieten, als man ursprünglich dachte. Sie untersuchten es, weil es mit DNA zusammenarbeitet, aber es stellte sich heraus, dass es wichtig ist, weil es etwas anderes tat, das sie nicht erwartet hatten.

Die Wissenschaftler glauben, dass dieses unerwartete „Etwas anderes“ mit den klebrigen Klumpen zu tun hat, von denen wir vorhin gesprochen haben, denjenigen, die die Gehirnzellen verkleben. Die Beseitigung von HDAC4 verzögerte die Bildung dieser Klumpen in den Experimenten der Wissenschaftler. Angesichts dessen, wie schlecht die klebrigen Klumpen für Gehirnzellen sind, ist es wirklich aufregend, dass Wissenschaftler möglicherweise einen Weg gefunden haben, die Klumpen direkt anzugreifen.

Was bedeutet das also für HD?

Diese Ergebnisse sind wichtig für die Huntington-Gemeinschaft, weil sie HDAC4 in einem neuen Licht erscheinen lassen. Anstatt HDAC4 ins Visier zu nehmen, weil es die DNA beeinflusst, wissen Wissenschaftler jetzt, dass sie HDAC4 ins Visier nehmen müssen, weil es die klebrigen Klumpen beeinflusst, die Gehirnzellen krank machen. Daher könnte uns HDAC4 einen Weg aufzeigen, um an die sehr klebrigen Klumpen heranzukommen, von denen wir glauben, dass sie große Probleme für Menschen mit HD verursachen.

Wissenschaftler können dieses neue Wissen nutzen, um HDAC4 als potenzielles Angriffsziel für zukünftige HD-Therapien besser zu entwickeln. Natürlich ist noch viel Arbeit zu leisten, bevor Wissenschaftler verstehen werden, wie sie ihre neuen Entdeckungen für den Einsatz im Bereich der Behandlungen nutzen können.

Dennoch ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass der wissenschaftliche Fortschritt in der Regel in kleinen Schritten wie diesem erfolgt und nicht in Riesensprüngen.

Mehr erfahren

• Wissenschaftliche Arbeit über die HDAC4-Forschung des Teams von Prof. Gill Bates, King’s College, London. (Open Access)