Könnten Muskelprobleme helfen, Bewegungen bei Patienten mit Chorea Huntington zu erklären?

Ein korrektes Gleichgewicht elektrisch geladener Teilchen ist erforderlich, damit Muskelzellen angemessen auf Reize reagieren. Ein aktueller Bericht einer Gruppe von Wissenschaftlern der California State Polytechnic University kommt jedoch zu dem Schluss, dass eine Störung dieses Gleichgewichts bei der Huntington-Krankheit auftritt, was dazu führt, dass sich HD-Mausmuskelfasern leichter zusammenziehen als sie sollten.

Eine großartige Bewegung

Jeder Betreuer kennt die Unheilige Dreifaltigkeit der Symptome der Huntington-Krankheit: Chorea, kognitiver Verlust und Verhaltensstörungen. Trotz der Tatsache, dass die anderen Symptome häufig zuerst beim Patienten auftreten, werden die unwillkürlichen körperlichen Bewegungen bis heute als wichtigster HD-Diagnosemarker für Ärzte verwendet. Bemerkenswert ist, dass die Bewegungen als äußerst unkoordiniert beobachtet werden: Bei einem Patienten beginnt sich ein Muskel unwillkürlich zu bewegen, aber der Muskel schließt diese Bewegung nicht ab, was darauf hindeutet, dass sich die Muskelfasern selbst nicht richtig miteinander koordinieren.

Leider ist der Ursprung der unwillkürlichen Bewegungen möglicherweise mysteriöser als die anderen Symptome. Obwohl jede Zelle des Körpers das abnormale Protein exprimiert, das die Huntington-Krankheit verursacht, scheinen Gehirnzellen im Laufe der Krankheit bevorzugt abzusterben. Tatsächlich sterben im Gehirn bestimmte Zellpopulationen zuerst ab, bevor der Zellverlust sich im gesamten Gehirn ausbreitet. Da Gehirnzellen bei HD absterben, wird sie als „neurodegenerative“ Erkrankung eingestuft.

Ionen, Ionen, überall

Bis vor kurzem wurde angenommen, dass alle Symptome der Huntington-Krankheit auf Probleme im Gehirn zurückzuführen sind. Ein Team unter der Leitung von Dr. Andrew Voss an der California State Polytechnic University stellte diese Annahme in Frage und beschloss, die Eigenschaften der Muskelfasern selbst zu untersuchen.

Wenn ein Signal vom Gehirn kommt, dass sich der Muskel zusammenziehen (bewegen) soll, muss es von einem Nerv korrekt an eine Muskelfaser übertragen werden, die diesen Befehl tatsächlich ausführt. Das Team von Dr. Voss konzentrierte sich auf den Empfang dieses Signals am Ende des „Telegrafenkabels“, nicht auf den Ursprung des Signals im Gehirn.

Bestimmte Zellen des Körpers, wie z. B. Gehirnzellen und Muskelzellen, sind „elektrisch aktiv“. Das bedeutet, dass sie ihre elektrische Ladung verändern, um Signale aneinander zu senden. Aber im Gegensatz zu herkömmlichen elektronischen Geräten haben Muskeln und Nerven keine Kupferdrähte, über die sie elektrische Ladungen übertragen können. Wie machen sie das also?

Sie tun dies, indem sie winzige Materieteilchen, Atome, die eine elektrische Ladung haben, in die Zelle hinein- und aus ihr heraustransportieren. (Jedes Atom mit einer elektrischen Ladung wird als Ion bezeichnet.) Die Atome einiger Elemente, wie Natrium und Chlorid, neigen dazu, sich leicht aufzuladen. Tatsächlich besteht normales Kochsalz aus nichts anderem als positiv geladenen Natriumionen, die an negativ geladenen Chloridionen haften!

Bevor eine Nachricht vom Gehirn in einer Muskelfaser ankommt, befinden sich die Zellen, aus denen diese Faser besteht, in einem vorbereiteten Zustand, bereit, dieses Signal zu empfangen. Positiv geladenes Natrium reichert sich außerhalb der Zelle an, wird aber am Eindringen gehindert, und positiv geladene Kaliumionen reichern sich innerhalb der Zelle an, werden aber am Verlassen gehindert.

Wenn die Nachricht zur Kontraktion eintrifft, öffnet sie winzige Löcher in der Zelle, die nur positiv geladenes Natrium durchlassen, das dann in die Zelle strömt. Um diesen Ladungswechsel in der Zelle auszugleichen, verlassen dann positiv geladene Kaliumionen die Zelle durch ihre eigenen spezifischen Kanäle.

Diese komplizierte Reihe von Ereignissen, die jede Muskelkontraktion auslöst, wird als Aktionspotential bezeichnet. Schließlich wird das ursprüngliche elektrische Gleichgewicht wiederhergestellt (negativ geladene Chloridionen helfen bei diesem Prozess) und die Zelle ist bereit, ein weiteres Signal zu empfangen. Angesichts dessen, was bei der normalen Muskelkontraktion beteiligt ist, untersuchten die Autoren dieser aktuellen Studie, ob diese Maschinerie bei HD normal funktioniert.

Dazu verwendeten sie ein Mausmodell der Huntington-Krankheit, das ein Stück (das wichtigste) des menschlichen HD-Gens enthält, das die Mutation enthält, die HD beim Menschen verursacht. Dieses Modell wurde gewählt, weil es sehr gut charakterisiert ist (es gibt es schon seit fast zwanzig Jahren!) und wegen seiner Bewegungs- und kognitiven Anomalien. Das Forschungsteam führte alle seine Experimente mit Muskelfasern durch, die aus den Mäusen seziert wurden und dann verschiedenen elektrischen Reizen (Schocks) ausgesetzt wurden. Unnötig zu erwähnen, dass menschliche Freiwillige dafür schwer zu finden sind.

Die schockierenden Ergebnisse

Die erhaltenen Messungen stammten alle von Muskelfasern, die an ein Paar winziger Elektroden angeschlossen waren und durch die verschiedene elektrische Ströme geleitet wurden. Zuerst wurde ein Signal zur Kontraktion, das vom Gehirn kam, mit einer Reihe von elektrischen Impulsen simuliert.

Muskelfasern von Huntington-Mäusen sowie von „Wildtyp“-Mäusen (Mäusen, die nicht das mutierte menschliche HD-Gen haben und als „normale“ Kontrolle betrachtet werden können) reagierten angemessen auf den Impuls. Die Muskelfasern der HD-Mäuse brauchten jedoch viel länger, um ihre elektrische Ladung nach dem Impuls wieder auf Normalwerte zu bringen. Dies ist der Teil des Aktionspotentials, bei dem sich Kaliumionen aus den Zellen bewegen.

Darüber hinaus war die Stärke des Reizimpulses, der erforderlich war, um ein Aktionspotential auszulösen, in HD-Fasern viel geringer, was darauf hindeutet, dass sie leichter zur Kontraktion ausgelöst werden können. Nicht nur das, sondern in einigen der HD-Fasern kontrahierte sich die Faser trotzdem nach einem Impuls, der nicht stark genug hätte sein dürfen, um ein Aktionspotential zu erzeugen.

Muskelfasern von Huntington-Mäusen sind eindeutig viel empfindlicher gegenüber diesen Reizen („hyperexzitabel“), und die Autoren spekulierten, dass diese Hyperexzitabilität sinnvoll wäre, wenn der Fluss von Kalium- und/oder Chloridionen in diesen Zellen reduziert wäre.

Eine weitere Reihe von Impulsen zeigte ihnen, dass Kanäle in Fasern von HD-Mäusen sowohl weniger elektrische Ladung im Laufe der Zeit durch sie hindurchfließen lassen als auch dass es weniger einfach war, Strom durch sie hindurchzuleiten, als Kanäle von normalen Fasern. Die Autoren schlussfolgern, dass beide der oben genannten Abnahmen dadurch erklärt werden könnten, dass es einfach weniger funktionelle Chlorid- und Kaliumkanäle gibt, also untersuchten sie die Prozesse, die zur physischen Produktion dieser Kanäle führen.

Die Information, die die Struktur eines Proteins (wie eines Ionenkanals) spezifiziert, ist zunächst in der DNA eines Organismus enthalten, aber die Nachricht durchläuft ein temporäres Zwischenprodukt von RNA, bevor sie das betreffende Protein spezifiziert.

Als die Wissenschaftler die Muskelfasern von HD-Mäusen untersuchten, fanden sie weniger von der RNA, die den Chloridionenkanal in HD-Muskelfasern spezifiziert, als in WT-Fasern, sowie weniger von der RNA, die den Kaliumionenkanal spezifiziert.

Sie hatten also Recht – die elektrischen Probleme, die sie in HD-Muskelfasern beobachteten, standen im Zusammenhang damit, dass die Muskelzellen zu wenige Kopien spezifischer Kanäle herstellten, die den Muskeln helfen, zu funktionieren.

Was bedeutet das für die HK?

Sobald man all die komplizierte Elektrophysiologie und Molekulargenetik hinter sich gelassen hat, was bedeutet dieser Artikel wirklich für die Huntington-Community? Nun, zunächst einmal macht er eine sehr interessante Beobachtung: Es gibt einen Defekt nicht nur im Gehirn, sondern auch in den Muskelfasern, der helfen könnte, die unwillkürlichen Bewegungen von HD zu erklären.

Diese interessante Möglichkeit muss mit einigen wichtigen Überlegungen abgewogen werden. Erstens wurde die Studie vollständig in einem Mausmodell der Krankheit durchgeführt. Obwohl es sich um ein gut etabliertes Modell handelt, gibt es keine Garantie dafür, dass beim Menschen die gleichen Dinge beobachtet werden, was letztendlich das Einzige ist, was zählt.

Noch wichtiger ist, dass wir noch lange nicht in der Lage sind, hier etwas anzuwenden, um HD zu behandeln. Selbst wenn diese Probleme bei der menschlichen Krankheit beobachtet werden, müsste es immer noch eine Möglichkeit geben, dieses Problem zu beheben.

Schließlich, selbst wenn diese Beobachtungen beim Menschen bestätigt werden und eine wirksame Therapie entwickelt werden kann (Muskelfasern sind leichter zu behandeln als das Gehirn, zumindest), wären sie nur gegen die motorischen Symptome der Krankheit wirksam. Dies hätte keine Auswirkungen auf andere Symptome der Krankheit, wie z. B. Persönlichkeits- und kognitive Defekte. Natürlich weiß jede Familie von Betreuern, dass selbst etwas, das bei diesem Problem helfen könnte (auch isoliert), äußerst hilfreich wäre und der unglückliche Patient weniger körperlich beeinträchtigt und leichter zu handhaben wäre.

Das Fazit ist, dass derzeit alle Medikamente, die die motorischen Symptome von HD behandeln, auf das Gehirn abzielen. Diese Arbeit zeigt, dass die Muskeln selbst potenzielle Ziele sind, was interessante neue Forschungswege eröffnet. Bewegungsmedikamente, die das Gehirn beeinflussen, haben bekanntermaßen viele Nebenwirkungen; eine HD-Therapie, die sich an den in dieser Arbeit vorgeschlagenen Linien orientiert, könnte möglicherweise eine gezieltere Behandlung hervorbringen.

Mehr erfahren

• Link zum Originalartikel in den Proceedings der National Academy of Sciences der USA (vollständiger Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)
• Verwirrt? Hier ist ein Link zu einer sehr coolen Animation, die beschreibt, wie diese Aktionspotentiale funktionieren.
• Link zum Voss-Labor, dem Sitz der beschriebenen Forschung