Wegweisende Studie bringt Studien zur Huntington-Krankheit auf Kurs
Endgültige Ergebnisse der TRACK-HD-Studie zeigen sehr spezifische Veränderungen bei der HD. Wir sind bereit für Studien: Her mit den Medikamenten!
Wenn wir eine Therapie finden, von der wir hoffen, dass sie die Huntington-Krankheit verlangsamen kann, wie können wir beweisen, dass sie bei Patienten wirkt? Welche Tests sollten wir durchführen und wie lange sollten wir die Menschen nach der Behandlung nachbeobachten, um echte Vorteile zu sehen? Eine wichtige neue Veröffentlichung von Sarah Tabrizi und Kollegen, die die Endergebnisse der TRACK-HD-Studie berichtet, liefert Informationen, die uns helfen werden, Studien für neue Therapien bei HD besser zu gestalten und zu verstehen, wie die Krankheit fortschreitet.
Warum brauchen wir TRACK-HD?
Viele Familien mit Huntington-Krankheit werden es vielleicht etwas leid sein, von Medikamenten zu hören, die in Tiermodellen der HD wirksam sind – wir wollen doch Menschen heilen, nicht Mäuse oder Ratten oder Würmer? Doch bevor wir erfolgreich effektivere klinische Studien an HD-Patienten durchführen können, müssen wir genau verstehen, was in Menschen geschieht, wenn sie krank werden.
Welche Anzeichen der HD wollen wir im Rahmen einer therapeutischen Studie beheben? Diese Art von Fragen ist besonders herausfordernd, weil es im Gegensatz zu Krankheiten, die andere Organe betreffen, schwierig ist zu wissen, ob Medikamente den Krankheitsprozess im Gehirn, da es im Schädel verborgen ist, wirklich verlangsamen können.
Hier kommen „Beobachtungsstudien“ ins Spiel. Beobachtungsstudien sind solche, bei denen Patienten untersucht werden, ohne ihnen Behandlungen zu verabreichen, einfach um den Krankheitsprozess sehr detailliert zu verstehen.
Unter der Leitung von Prof. Sarah Tabrizi vom University College London wurde die TRACK-HD-Studie so konzipiert, dass sie wie eine simulierte Medikamentenstudie ablief. Personen, die die HD-Mutation tragen, wurden über einen definierten Zeitraum (36 Monate) untersucht, unter Verwendung einer Vielzahl von Messungen, einschließlich Gehirnscans, spezialisierten motorischen Messungen und einer Untersuchung durch einen Arzt.
Was ist gerade passiert?
In einer vierten aufeinanderfolgenden Veröffentlichung im Top-Journal Lancet Neurology hat das TRACK-HD-Team gerade seine finalen Daten berichtet, die beschreiben, was sie bei Personen mit der Mutation nach 3 Jahren Beobachtung sahen. Dieser Zeitpunkt ist wichtig, da es ein angemessener Zeitrahmen für eine echte therapeutische Studie ist. Es lässt uns die Frage beantworten: „Wenn wir eine wirksame Behandlung hätten, könnten wir sie bei Trägern der Huntington-Krankheit-Mutation in 3 Jahren testen?“
Es gibt eine einfache, hoffnungsvolle Botschaft aus dieser Studie, und die besagt, dass wir jetzt bessere Wege haben, klinische Studien bei HD durchzuführen. Wir wissen, welche spezifischen Tests in verschiedenen Stadien des Krankheitsprozesses am empfindlichsten auf Veränderungen reagieren. Als Konsequenz daraus wissen wir, wie viele Personen wir benötigen würden, um diese Veränderungen im Rahmen einer Therapiestudie bei HD-Patienten zuverlässig zu erkennen.
Wie haben sie es gemacht?
TRACK-HD umfasste eine jährliche Nachbeobachtung von Personengruppen, die die Huntington-Krankheit-Mutation geerbt haben. Mithilfe etablierter mathematischer Berechnungen, die helfen vorherzusagen, wann jemand mit der Mutation Symptome der HD entwickeln wird, wurden Personen ohne HD-Symptome in zwei Gruppen unterteilt: diejenigen, die voraussichtlich nahe am oder weit entfernt vom Krankheitsbeginn sind.
Das Team beobachtete auch eine Gruppe von Patienten in den frühen Stadien der HD und zum Vergleich eine Kontrollpopulation, die die HD-Mutation nicht trug. Viele der Kontrollgruppe sind Familienmitglieder der HD-Mutationsträger.
„Eine hoffnungsvolle Botschaft aus dieser Studie ist, dass Menschen, die die HD verursachende Mutation geerbt haben, anscheinend eine ganze Weile damit umgehen können.“
Von den 366 eingeschriebenen Personen schlossen 298 die 36-monatige Nachbeobachtung ab. Es überrascht nicht, dass viele Teilnehmer, die ausschieden, sich in fortgeschritteneren Stadien der HD befanden.
Was haben sie herausgefunden?
Man beachte, das Hauptziel der TRACK-HD-Studie war es, zu bestimmen, welche Messungen den Beginn der HD am besten vorhersagen und ihren Verlauf nach dem Einsetzen der Symptome zu verfolgen. Was beobachtete das Team also für jede der Gruppen in der Studie?
Erstens, empfindliche MRT-Gehirnscans, die in der Lage sind, Form und Größe des menschlichen Gehirns sehr genau zu messen, konnten Unterschiede zwischen jeder Gruppe in der Studie messen. Selbst die Personen, bei denen der Beginn weit entfernt prognostiziert wurde, zeigten während der dreijährigen Studiendauer spezifische Bereiche von Gehirnveränderungen. Hoffentlich werden alle neuen Therapiestudien bei HD Gehirnscans beinhalten, damit Wissenschaftler sehen können, ob dieser Verlust von Hirngewebe verhindert wird.
In der Gruppe der Teilnehmer, bei denen der Beginn weit entfernt prognostiziert wurde, gab es während der dreijährigen Nachbeobachtung sehr geringe Veränderungen in Verhaltens- oder anderen klinischen Messungen. Diese Personen scheinen mit den durch Scans beobachteten Veränderungen in ihren Gehirnen recht gut zurechtzukommen.
Doch über 36 Monate hinweg verhielten sich Teilnehmer, bei denen der Beginn nahe prognostiziert wurde, eher anders. Sie zeigten Veränderungen in einer Reihe klinischer Tests, einschließlich einer Reihe von motorischen und Gedächtnisaufgaben. Wie in der Gruppe, bei der der Beginn weiter entfernt prognostiziert wurde, wurden diese Verhaltensänderungen von Veränderungen in Gehirnscans begleitet, die eine Atrophie aufzeigen.
Während der dreijährigen Studiendauer haben einige der Teilnehmer, bei denen zu Beginn der Studie keine Huntington-Krankheit diagnostiziert worden war, nun Symptome der Krankheit entwickelt. Dies ermöglichte es den Wissenschaftlern, herauszufinden, welche Messungen den Übergang von „prämanifest“ zu „manifest“ vorhersagten.
Mehrere Verhaltensweisen waren nützlich bei der Vorhersage des Beginns von Krankheitssymptomen, einschließlich motorischer Aufgaben wie Fingertippen. Im Einklang mit der Vorstellung, dass Menschen mit Huntington-Krankheit Schwierigkeiten mit Empathie und emotionaler Regulation haben, zeigten Personen, die die Krankheit entwickelten, auch Probleme bei einer Emotionserkennungsaufgabe.
Was können wir mit diesen Informationen tun?
Diese Studie wird uns helfen, bessere Tests auszuwählen, um Träger der Huntington-Krankheit-Mutation zu beurteilen, die dem Krankheitsbeginn am nächsten sind und sich in frühen Krankheitsstadien befinden. Dies wird wichtig sein, da dies die Gruppen sind, die am ehesten für therapeutische Studien in Frage kommen.
Es ist wichtig zu beachten, dass die beschriebenen Messungen nicht zur Vorhersage des Krankheitsbeginns bei einzelnen Personen verwendet werden können – sie ergeben nur Sinn, wenn sie auf Personengruppen angewendet werden, wie in einer klinischen Studie.
Durch die Verwendung einer Kombination von Messungen, von einfachen klinischen Tests bis hin zu ausgeklügelten Bildgebungstechniken, stellten die Autoren sicher, dass in Zukunft der Einsatz dieser Tests an einer großen Anzahl von Standorten ausgerollt werden könnte, was die Teilnahme an zukünftigen Studien logistisch wesentlich einfacher machen wird.
Wir können nun beginnen, Studien unter Verwendung der beschriebenen Messungen zu planen. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass „präventive“ Studien, die darauf abzielen, Behandlungen vor dem Einsetzen der Symptome zu testen, ziemlich lange dauern müssen, um einen Effekt zu sehen: wahrscheinlich im Bereich von 36 Monaten, wenn man TRACK-HD als Maßstab nimmt.
Nun sind die entscheidenden Fragen, welche Therapien das sein werden und wie wir sicherstellen können, dass sie beim Menschen tatsächlich das bewirken, was sie in Zellen oder Tiermodellen der HD bewirken. Wenn wir zum Beispiel die Produktion von mutiertem Huntingtin in Zellen oder Tieren mit „Gen-Silencing“-Techniken blockieren, wie können wir dann bestätigen, dass diese Behandlung tatsächlich das bewirkt, was sie in den Gehirnen von HD-Patienten bewirken soll?
Eine hoffnungsvolle Botschaft aus dieser Studie ist, dass Menschen, die die Huntington-Krankheit verursachende Mutation geerbt haben, anscheinend eine ganze Weile damit umgehen können. Wenn wir Therapien entwickeln können, die ihnen helfen, die negativen Auswirkungen der Mutation abzuwehren, hoffen wir, dass Menschen dank der bemerkenswerten Fähigkeit des Gehirns, mit Schäden umzugehen, mehr gesunde Jahre erwarten können.
Schließlich sollten die Forscher, Patienten und Kontrollpersonen für ihr Engagement in dieser intensiven Studie beglückwünscht werden. Ohne ihre anhaltende Entschlossenheit, sie über drei Jahre hinweg durchzuführen, hätte die Studie keine so bedeutenden Aussagen machen können.
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