Vorgeschlagener Huntington-Krankheit-‚Biomarker‘ ist nicht nützlich, wie eine neue Studie nahelegt

Eine bestimmte Art von Schädigung, die als ‚oxidativer Stress‘ bezeichnet wird, kann dazu beitragen, dass Zellen bei der Huntington-Krankheit krank werden und absterben. Frühere Berichte hatten darauf hingewiesen, dass der Blutspiegel eines chemischen Markers für oxidativen Stress ein ‚Biomarker‘ für klinische HD-Studien sein könnte. Eine neu veröffentlichte Arbeit legt jedoch nachdrücklich nahe, dass dies doch kein nützlicher Biomarker ist. Sind das schlechte Nachrichten?

Warum wir Biomarker brauchen

Jeder, der an der Huntington-Krankheit arbeitet, teilt das Ziel, wirksame Therapien für Patienten zu entwickeln. Um dorthin zu gelangen, müssen wir Medikamente entwickeln. Und um Medikamente zu erhalten, müssen wir klinische Studien durchführen, um zu testen, ob diese Medikamente wirksam sind.

Aber woher wissen wir, ob eine Behandlung wirksam ist? Was bedeutet es, den ‚Verlauf von HD zu beeinflussen‘?

Bei einigen Medikamenten ist es leicht zu erkennen, dass sie wirken, weil sie eindeutig eine positive Wirkung auf die Symptome von HD haben, wie z. B. die mit der Krankheit verbundenen Bewegungen.

Idealerweise möchten wir über die Symptome hinausgehen und Medikamente finden, die die Degeneration von Gehirnzellen, die HD verursacht, tatsächlich verhindern, verlangsamen oder stoppen.

Dies ist bei der Huntington-Krankheit und anderen Hirnerkrankungen schwierig, da wir nicht direkt in das Gehirn schauen können, um zu sehen, ob das Medikament wirkt. Ein Biomarker ist etwas, das wir messen können, das uns einen Hinweis darauf geben kann, was im Gehirn vor sich geht.

Biomarker sind wirklich wichtig, weil sie das Potenzial haben, den Fortschritt hin zu wirksamen Behandlungen zu beschleunigen. Wir wollen Messungen, die zuverlässig und einfach durchzuführen sind und uns darüber informieren, was im Gehirn von Huntington-Patienten vor sich geht, ohne dass wir ihren Schädel aufbrechen müssen.

Wenn wir gute Biomarker hätten, könnten wir sie verwenden, um festzustellen, ob ein neues Medikament in einer zukünftigen HD-Medikamentenstudie eine positive Wirkung hat.

Oxidativer Stress bei HD

Eines der Abfallprodukte, die von allen Zellen des Körpers, einschließlich des Gehirns, erzeugt werden, ist eine Chemikalie namens 8OHdG. Der chemische Name – 8-Hydroxy-Desoxy-Guanosin – ist ein Zungenbrecher, aber es ist eine ziemlich einfache Chemikalie zu verstehen.

Alle unsere Gene sind in einer chemischen Sprache geschrieben, die wir DNA nennen. Die DNA selbst besteht aus 4 ‚Buchstaben‘, die Wissenschaftler ‚Basen‘ nennen. Eine dieser Basen wird Guanosin genannt, das wir als ‚G‘ abkürzen, wenn wir über den genetischen Code sprechen.

Wenn Sie ein paar Trivia haben möchten, um Ihre Freunde zu beeindrucken, können Sie darauf hinweisen, dass ‚Guanosin‘ seinen Namen von Vogelkot – ‚Guano‘ – hat. Die erste unglückliche Person, die Guanosin isolierte, tat dies mit Guano als Ausgangsmaterial.

Unsere Zellen sind ständig allen Arten von Stress ausgesetzt. Eine der wichtigsten Arten von Stress wird als ‚oxidativer Stress‘ bezeichnet. Grundsätzlich brauchen wir Sauerstoff, um unseren Energiebedarf zu decken, aber es ist ein schädliches Molekül. Und 8OHdG ist eine Chemikalie, die produziert wird, wenn Sauerstoff die DNA schädigt.

Im Jahr 1997 leitete Dr. Flint Beal vom Weil Cornell Medical College ein Team, das erhöhte 8OHdG-Werte im Gehirn von Menschen beobachtete, die an der Huntington-Krankheit gestorben waren. Dies und eine große Anzahl nachfolgender Arbeiten an Tieren führten zu der Vorstellung, dass HD mit erhöhtem oxidativem Stress verbunden ist.

Vorherige Arbeit

Basierend auf diesen Vorstellungen über erhöhten oxidativen Stress bei der Huntington-Krankheit untersuchte 2006 eine Gruppe unter der Leitung von Dr. Diana Rosas und Steve Hersch am Massachusetts General Hospital in Boston den 8OHdG-Spiegel im Blut von HD-Patienten, die an einer Medikamentenstudie teilnahmen.

Was sie fanden, war sehr interessant – sie fanden heraus, dass HD-Patienten viel höhere 8OHdG-Werte hatten als die Kontrollpersonen in der Studie. Tatsächlich mehr als dreimal so viel 8OHdG – ein dramatischer Anstieg.

Das Medikament, das in der Studie getestet wurde, war Kreatin, von dem man annahm, dass es den oxidativen Stress beruhigen könnte. Und tatsächlich schien die Verabreichung von Kreatin an diese Patienten ihren 8OHdG-Spiegel zu senken.

Basierend auf den Ergebnissen dieser relativ kleinen und kurzen Studie wird Kreatin nun an bis zu 650 HD-Patienten über einen viel längeren Zeitraum getestet. Diese neue Studie, CREST-E genannt, wird auch den 8OHdG-Spiegel im Blut messen.

Was sagt uns 8OHdG?

Neuere Arbeiten haben gezeigt, dass 8OHdG nicht ganz so nützlich ist, wie wir anfangs gehofft hatten. Damit ein Biomarker nützlich ist, würden wir hoffen, Veränderungen in seinem Spiegel zu sehen, bevor Menschen sehr krank an der Huntington-Krankheit werden. Andernfalls werden wir nicht in der Lage sein, den Biomarker zu verwenden, um die Studie durchzuführen, die jeder durchführen möchte – eine, die beweist, dass ein Medikament den Ausbruch von HD verhindern oder verzögern kann.

Im Jahr 2012 sahen wir Arbeiten zu 8OHdG von den Wissenschaftlern der PREDICT-HD-Studie. Diese Beobachtungsstudie untersucht Menschen, die die HD-Mutation haben, aber noch keine Krankheitssymptome zeigen. Dies sind die Arten von Menschen, die wir eines Tages gerne behandeln würden, daher ist die Suche nach Veränderungen in dieser Population ein wirklich wichtiger erster Schritt für die Entwicklung guter Medikamentenstudien.

Der 8OHdG-Spiegel wurde im Blut der PREDICT-HD-Teilnehmer gemessen. In dieser Gruppe gab es sehr subtile Veränderungen im 8OHdG-Spiegel. Eine komplexe mathematische Analyse deutete darauf hin, dass es einen Anstieg des 8OHdG-Spiegels bei Menschen geben könnte, die eine HD-Mutation tragen, aber die Veränderung war sehr subtil.

Verwirrenderweise verwendeten die PREDICT-HD-Forscher zwei verschiedene Technologien, um 8OHdG tatsächlich zu messen, und fanden widersprüchliche Ergebnisse. Eine Technologie zeigte diesen subtilen Anstieg, und die andere zeigte überhaupt keinen Unterschied.

Neue Arbeit zur Klärung des Wertes von 8OHdG

Dies war verwirrend und erschwerte es zu wissen, ob 8OHdG bei HD-Patienten als Biomarker gemessen werden sollte.

In der Hoffnung, dieses Problem zu klären, entwarfen Wissenschaftler der CHDI Foundation und der TRACK-HD-Studie eine neue Studie, die sich speziell darauf konzentrierte, zu verstehen, was mit 8OHdG im Blut von HD-Patienten und Mutationsträgern vor sich geht. Ihre Arbeit wurde gerade in der Zeitschrift Neurology veröffentlicht.

Zuerst testeten diese Wissenschaftler sorgfältig, wie genau ihre Messtechnologien waren. Dies ist wichtig, denn ohne genaue Messungen kann man sich auf keine Ergebnisse verlassen.

Mit einem klaren Verständnis der Genauigkeit ihrer Werkzeuge wandte sich das Team 320 Blutproben aus der TRACK-HD-Studie zu. Diese Studie hat Menschen, die die HD-Mutation tragen, über einen Zeitraum von drei Jahren sorgfältig untersucht.

Mit beiden Messtechniken beweist diese sorgfältige Studie sehr deutlich, dass es keinen Unterschied im 8OHdG-Spiegel im Blut von Menschen gibt, die die HD-Mutation tragen. Der Spiegel war von Anfang an nicht erhöht und änderte sich auch nicht mit dem Fortschreiten der Krankheit. Dies bedeutet, dass der 8OHdG-Spiegel kein guter Biomarker für HD-Studien ist.

Das sind also schlechte Nachrichten, oder?

Das mag sich schlecht anhören – anfangs dachten wir, 8OHdG könnte eine gute Blutmessung für HD-Medikamentenstudien sein, und jetzt wissen wir, dass es das nicht ist.

Aber wir denken eigentlich, dass dies sehr nützliche Informationen sind. Es ist schwierig, Fortschritte bei der Entwicklung neuer Biomarker zu erzielen, wenn wir noch an solchen arbeiten, die nicht funktionieren. Zu wissen, dass 8OHdG nicht nützlich ist, ermöglicht es uns, unsere begrenzten Ressourcen auf vielversprechendere Biomarker zu konzentrieren.

So soll Wissenschaft funktionieren! Wissenschaft ist kumulativ, auch wenn sie negativ erscheint. Jede Studie baut auf dem auf, was wir vorher wussten, und bringt uns ein kleines Stück näher an die Entwicklung der Behandlungen und die Durchführung der Studien, die zu wirksamen Medikamenten für die Huntington-Krankheit führen.

Studien wie PREDICT-HD und TRACK-HD haben uns eine riesige Auswahl an potenziellen Biomarkern gegeben, die wir weiterverfolgen können. Einen auszuschließen bedeutet nur, dass wir einen Schritt näher daran sind, einen zu finden, der funktioniert.

Mehr erfahren

• Neuer Artikel ‚8OHdG is not a biomarker for Huntington disease state or progression‘ in Neurology (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Artikel von 2006 von Hersch, Rosas und Kollegen, der 8OHdG als möglichen Biomarker meldet (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Artikel von 2012 von der PREDICT-HD-Gruppe, der 8OHdG im Blut untersucht (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)